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目的研究丹蛭降糖胶囊干预糖尿病模型大鼠心肌组织纤维化及调节高糖诱导心肌成纤维细胞增殖的作用,并通过TLR4-My D88-NF-κB信号通路探讨其作用机制。方法体内实验:清洁级SD大鼠给予高脂饲料联合链脲佐菌素制备2型糖尿病大鼠模型,将造模成功的大鼠随机分为模型组（等容量蒸馏水）,丹蛭降糖胶囊低、中、高剂量组（270、540、1080 mg/kg）、阳性药组（150 mg/kg,二甲双胍）,并另设对照组普通饲料喂养（等容量蒸馏水）,药物干预8周,剖取心脏,通过HE和Masson染色,Collagen I和CollagenⅢ免疫组化检测,观察各组大鼠心肌组织形态学变化,研究丹蛭降糖胶囊干预糖尿病模型大鼠心肌纤维化的作用。体外实验:分离培养新生SD乳鼠心肌成纤维细胞,构建高糖诱导心肌成纤维细胞增殖模型,丹蛭降糖胶囊含药血清与TLR4特异性阻断剂干预后,通过MTT实验观察细胞活力,细胞划痕实验和免疫荧光法观察细胞增殖,Western blot和RT-q PCR检测TLR4-My D88-NF-κB信号通路和心肌纤维化相关蛋白和基因的变化,阐明TLR4-My D88-NF-κB信号通路调节高糖诱导心肌成纤维细胞增殖的分子机制,揭示丹蛭降糖胶囊干预高糖诱导心肌纤维化的作用及与TLR4-My D88-NF-κB信号通路的关系。结果一、丹蛭降糖胶囊对糖尿病模型大鼠心肌纤维化的影响研究通过对心肌组织形态学观察:与对照组相比,HE及Masson结果显示模型组大鼠心肌断裂,成纤维细胞增多并伴有炎性浸润,胶原沉积并伴有间质纤维化,免疫组化显示模型大鼠心肌组织可见大量Collagen I和Collagen III沉积;与模型组比较,丹蛭降糖胶囊各剂量组和二甲双胍组大鼠心肌组织HE及Masson结果显示,染色较均匀,肌纤维排列较整齐,方向趋于一致,心肌纤维断裂情况减轻,细胞排列整齐,胶原增生明显减少,有少量炎性细胞浸润,免疫组化染色显示Collagen I和CollagenⅢ表达明显减少。二、丹蛭降糖胶囊调节TLR4-My D88-NF-κB信号通路干预高糖诱导心肌成纤维细胞增殖的机制研究。（1）不同葡萄糖浓度（5.5、15、30、45、60mmol/L）以及高渗组（甘露醇）干预48h,对心肌成纤维细胞OD值观察结果显示:与正常组（5.5mmol/L）相比,高糖模型组（30mmol/L）干预48h OD值显著增加（P<0.01）,高糖诱导心肌成纤维细胞的增殖模型制备成功;丹蛭降糖胶囊含药血清不同浓度组（5%、10%、15%、20%、25%）干预48h,5%、10%、15%含药血清浓度组未出现细胞毒性作用;（2）与对照组比,高糖模型组心肌成纤维细胞划痕实验迁移抑制率明显降低（P<0.05）,TGF-β1、Vimentin、Collagen I和Collagen III蛋白表达,TLR4、My D88、NF-κB p65的蛋白和基因表达均显著增加（P<0.05）;（3）与高糖模型组比,TLR4特异性阻断剂TAK-242的干预组心肌成纤维细胞增殖降低,细胞迁移抑制率明显增加（P<0.05）,TGF-β1、Vimentin、Collagen I和Collagen III蛋白表达,TLR4、My D88、NF-κB p65的蛋白和基因表达均显著降低（P<0.05）;（4）与高糖模型组比,丹蛭降糖胶囊含药血清组心肌成纤维细胞增殖降低,细胞迁移抑制率明显增加（P<0.05）,TGF-β1、Vimentin、Collagen I和Collagen III蛋白表达,TLR4、My D88、NF-κB p65的蛋白和基因表达均显著降低（P<0.05）。结论丹蛭降糖胶囊可通过调节TLR4-My D88-NF-κB信号通路,抑制高糖诱导心肌成纤维细胞的增殖,抗心肌纤维化,改善糖尿病模型大鼠心肌组织形态学,有效干预糖尿病并发的心肌组织损伤,有显著防治糖尿病心肌病的作用。