恶性肿瘤是危害人类生命健康的疾病。2008年全世界有1200万人诊断患有癌症并且760万人死于癌症。预计全世界因癌症死亡人数将继续增加,如果不进行干预,到2030年每年有2700万新发癌症病例,而且每年的死亡人数将达1700万,其中绝大部分将发生在发展中国家。因此,恶性肿瘤已经成为全人类共同关心的重大问题,掌握恶性肿瘤的发病原因及发生发展的分子机制,寻找高效低毒的选择性抗癌药物已成为医学领域研究的重大任务。肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制异常的疾病,而细胞周期调控异常均是由CDK/cyclin失调直接或间接导致的。因此,对CDKs的研究已经成为抗肿瘤药物研究的重要靶点,而针对这一靶点的设计合成并寻找高抑制活性和选择特异性的小分子CDK抑制剂越来越受到药物化学研究者的关注本论文以已经入临床II期研究的第一个选择性的、具有口服生物利用度的CDKs抑制剂R-roscovitine为先导物,同时结合NU2058的结构,根据CDK2蛋白与配体的结构解析结果,分析其构效关系,在保留R-roscovitine和NU2058与CDK2结合位点形成氢键的基础上,增加与CDK2的ATP结合口袋的结合位点,共设计、合成了三个系列共计26个嘌呤类化合物。所合成的化合物都经过核磁共振氢谱、电喷雾质谱和高分辨质谱等方法进行了结构确证,经文献检索工具证实,所合成的目标化合物均为新型化合物,未见文献报道。目标化合物对体外CDK1/cyclin B抑制活性的初步实验结果表明,化合物W7、 Q1、 Q3、 Q4、 Q8、 D1在10μM浓度水平的抑制活性优于先导物Roscovitine,同时化合物W5、W9、Q6、D7和D8在10μM浓度水平上与Roscovitine的抑制活性比较接近。通过MTT法对HCT116、 MDA-MB231和PC-3的体外抗肿瘤实验结果表明,所合成的到的三个系列的大部分化合物抗肿瘤活性优于先导化合物R-roscovitine,且对HCT116细胞有较强的选择性。Q系列化合物结构中的6位用环己基甲胺来替代W系列中的苄胺后,化合物的抗肿瘤活性增加,表明环己基在提高化合物活性方面的有重要作用。另外,在D系列中,通过化合物D1与R-roscovitine的抗肿瘤活性相比较也表明环己基能提高化合物的抗肿瘤活性。在该系列中通过对D3、D4和D9的实验结果发现,用氨基酸来取代嘌呤环的2位后会导致抗肿瘤活性大幅度的降低,这一结果表明氨基酸中的羧基不利于化合物的抗肿瘤作用,而引入其他类型的氨基醇后也不能有效地提高化合物的抗肿瘤活性。综上所述,本研究选择CDK作为抗肿瘤药物的靶点,根据CDK的三维结构及与ATP活性位点的作用方式,以R-roscovitine和NU2058为先导化合物,利用计算机辅助药物设计的手段,共设计、合成了三个系列嘌呤类的小分子CDK抑制剂。通过对目标化合物的活性测定发现,Q1、Q3、Q4和Q8对CDK1/cyclin B酶抑制作用和对肿瘤细胞的抗肿瘤活性均很好,可对其做进一步的生物活性研究。在以后的研究中,也可以将其作为抗肿瘤先导化合物,进行结构修饰和优化,进而发现活性更好的、可作为抗肿瘤药物开发的CDKs抑制剂。