研究背景苗勒氏管发育异常(MDAs)系指在胚胎时期女性生殖道在发育过程中,由于副中肾管(即苗勒氏管Mullerian duct)发育停滞、发育不良或融合不全而导致的一系列女性生殖器官畸形,包括先天性无阴道无子宫(MRKHs)>始基子宫、幼稚子宫、双子宫、双角子宫、单角子宫、纵隔子宫、宫颈发育异常、阴道发育异常(阴道纵隔、阴道横隔、阴道斜隔)等。前两类患者怀孕机会极低,而后几种类型的MDAs可导致患者不孕、流产、早产、分娩异常、围生期高死亡率等,给患者带了巨大的身心痛苦。荟萃分析表明,不孕妇女中MDAs的发生率高达5%,而复发性流产患者子宫输卵管造影检查发现这一概率更高达25%。临床中MDAs患者常合并其他器官的异常,如肾脏畸形、听力异常、脊椎发育异常及心脏发育异常等,以肾脏畸形最常见。MDAs发病机制尚不明确,除外少数已知宫内局部环境因素异常(如怀孕早期应用乙烯雌酚、接触放射性物质、致癌物质等),遗传因素被认为是主要致病原因。目前研究发现与女性生殖道发育相关的基因包括WNT基因家族、HOXA基因家族、LHX1、PBX1、PAX2、SHOX、EMX2等。其中WNT4基因为WNT(无翼型MMTV整合位点家族)中的一员,位于1q35,含有5个外显子。WNT4基因产物为转录调控因子,该信号蛋白通过经典的WNT/β-catenin信号转导途径,在胚胎早期性别决定、肾脏发生、女性生殖道发育、卵泡数目维持过程中发挥了重要作用。1999年有学者研究基因敲除小鼠模型发现,WNT4单个等位基因敲除雌性小鼠表现为内生殖器官雄性化、高雄激素血症、卵巢卵泡储备不足,并伴有肾缺失、肾上腺功能异常等。有学者发现4例MRKHs伴异常高雄激素水平患者中发现不同的WNT4突变。为探讨WNT4基因突变与苗勒氏管发育异常发病的相关性,本课题首次在大规模苗勒氏管发育异常人群中进行WNT4基因突变的筛查。研究目的探讨中国汉族妇女不明原因苗勒氏管发育异常与WNT4基因编码区变异的相关性。研究方法将189名苗勒氏管发育异常患者做作为实验组,198名因输卵管因素导致不孕要求ART治疗的患者作为对照组。其中实验组包括10例MRKHs、5例先天性无子宫、37例双子宫、40例子宫纵隔、43例双角子宫以及54例单角子宫。实验组及对照组均具有正常的女性第二性征以及正常的46,XX核型,并均行经阴道B型超声以及子宫输卵管造影术(HSG)检查以明确诊断。实验组中有1例患者出现肾脏异位,3例出现单肾畸形。由外周血淋巴细胞中提取全基因组DNA；对WNT4基因的5个外显子通过聚合酶链式反应(PCR)进行扩增并直接测序。采用SPSS16.0进行统计分析,并与Hapmap中的数据进行对比。研究结果发现WNT4第2外显子已知SNP(rs16826648),其基因型频率与对照组无明显统计学差异。第5外显子发现1新发同义突变c.1091G>A,对照组中未发现。结论WNT4基因编码区突变不是中国苗勒氏管发育异常患者的常见病因。