论文部分内容阅读
FC是苯氧乙酸吡嗪酯类化合物,是以川芎嗪醇和非诺贝特酸成酯而成,具有降血脂的作用,同时又可降低血液粘度。属于创新药的范畴,目前还未上市。本次课题研究的是使用热熔挤出技术将难溶性药物FC制备成固体分散体,考察该技术在制备固体分散体,提高难溶性药物的溶出度以及含FC固体分散体在动物体内药代动力学方面的作用。参考相关文献,并通过平衡溶解度的测定,选取1.0%SDS溶液作为溶出介质,建立了紫外分光光度法来对FC进行体外溶出度的测定,该方法学经过验证,快捷方便,安全可靠。另外,用HPLC进行有关物质检测,通过照电位法进行含量测定。利用化学基团贡献法计算出了FC的溶解度参数为22.82MPa1/2,并计算出常用的一些载体的溶解度参数,选择出相容性好的PEG6000、PVPK30、Poloxamer188作为载体,用于下一步进行的热熔挤出操作。本课题研究的重点是使用热熔挤出技术制备出不同的固体分散体。首先考察的是当药物与载体的比例均为1:4时,药物的溶出度情况。结果表明,将FC做成固体分散体后,其溶出度明显高于原料药、药物和载体的物理混合物。接下来对这三种载体分别进行了考察,依次考察了载药量、挤出温度不同时,药物的溶出情况。通过DSC和X-衍射分析对分散体进行物相鉴别,进而分析药物FC在不同的载体中的存在状态。接着进一步考察了Poloxamer188和PVPK30这两种固体分散体的稳定性,选择的评价指标是含量、外观状态以及溶出度。将固体分散体于室温和40℃、RH75%的加速条件下进行放置,并考察了不同的放样时间对稳定性的影响,结果发现以PVPK30作为载体时,固体分散体的稳定性较好。选择稳定性较好的FC-PVPK30固体分散体(1:4)进行进一步的处理,以微晶纤维素作为填充剂,20%的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁作为崩解剂和润滑剂,制备出溶出度较高的含FC固体分散体的片剂。最后建立了HPLC法来测定SD大鼠体内的FC浓度,经过方法学验证,该方法简便可行,准确可靠。动物灌胃给药后,对各取血点的动物血液进行药物浓度测定,用DAS 2.0版统计软件药代动力学程序对所测的数据进行处理。结果知:大鼠在灌胃后,对照组在(2.333±0.517)h达到(1.612±0.152)mg/L的峰值浓度,受试组在(2±0)h达到(1.628±0.171)mg/L的峰值浓度,受试组的相对生物利用度为103.37±63.31%,未得到显著的提高,并对其原因进行了分析。