目的:组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是癌症治疗中的一个重要药物研发靶点,本论文运用药物化学和有机化学的手段与方法,设计并合成以哌啶三氮唑为结构母核的异羟肟酸类化合物,使其靶向作用于HDAC6亚型,以得到具有抗肿瘤活性的HDAC6选择性抑制剂。方法:本课题通过合理药物设计,设计了21个以哌啶三氮唑为结构母核的异羟肟酸类化合物;然后运用有机化学的手段与方法,分别通过Boc保护、Click反应、脱Boc保护,酰胺缩合、羟胺化反应等过程,顺利合成出所设计的21个目标化合物;通过运用薄层色谱法和三氯化铁检测法初步确证该系列化合物的纯度;然后运用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱最终确证该系列化合物的结构和纯度;运用HDAC荧光检测试剂盒,测试该系列化合物对HDAC混合酶的抑制活性以及化合物MH1-18和MH1-21对HDAC1和HDAC6的亚型选择性;运用MTT法,检测化合物MH1-18和MH1-21对三种人肿瘤细胞SGC-7901,NCI-H226和HL-60的抗增殖活性;运用相差显微镜,检测化合物MH1-18的抗血管生成活性;运用倒置相差显微镜和ImageJ软件,检测化合物MH1-21在12.5μM、25.0μM、50.0μM三个浓度下对MCF-7细胞转移能力的抑制作用;运用Tripos SYBYL-X 2.1软件,模拟化合物MH1-18和MH1-21与HDAC6的结合模式。结果:MH1系列的21个化合物的化学结构都已得到核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及质谱的确证。体外HDAC混合酶抑制活性测试结果显示,在1μM浓度下,化合物MH1-18和MH1-21对HDAC混合酶抑制活性较强,抑制率分别为93.6%和92.7%,而阳性对照药物SAHA的抑制率为96.3%。体外HDAC酶亚型选择性实验结果显示,候选化合物MH1-18和MH1-21对HDAC6具有较强的抑制作用,IC₅₀值分别为11.5nM和8.6 nM,而对HDAC1抑制作用相对较弱,IC₅₀分别为119.2 nM和105.6 nM,对HDAC6的选择性系数分别达到10.4和12.3,略优于阳性对照药ACY1215。体外抗肿瘤细胞增殖活性测试结果显示,化合物MH1-18和MH1-21对血液瘤HL-60细胞具有一定的选择性。体外抗血管生成测试结果显示,在40μM浓度下,化合物MH1-18表现出了比阳性对照药物SAHA和ACY1215更强的抗血管生成活性。体外抗肿瘤细胞转移活性测试结果显示,与空白对照组相比,化合物MH1-21在12.5μM、25.0μM、50.0μM三个浓度下都能够显著抑制MCF-7细胞的转移能力。结论:本论文共设计合成了21个以哌啶三氮唑为结构母核的异羟肟酸类化合物作为HDAC6选择性抑制剂,其代表化合物MH1-18和MH1-21在体外都表现出较强的抗肿瘤活性。