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肝脏拥有一个庞大的天然免疫系统,当肝脏受到感染时,天然免疫细胞被激活,清除病原体的同时也参与肝损伤;这些被激活的免疫细胞也会受到调节性细胞的调控,防止肝脏损伤过度。我们课题组主要研究了HBV感染肝脏中CD205+巨噬细胞的表型和功能,以及日本血吸虫感染肝脏中B1细胞对促炎型Ly6Chi巨噬细胞的调控。我们前期的研究发现乙肝表面抗原转基因（HBs-Tg）小鼠肝脏CD205+巨噬细胞较B6小鼠显著增多,且这群细胞的增多导致HBs-Tg小鼠受CpG刺激后产生大量的IL-12、TNF-α等炎性细胞因子和严重的肝损伤,提示CD205+巨噬细胞参与HBV感染肝脏炎症反应。本研究对这群细胞进一步鉴定发现,HBs-Tg小鼠肝脏CD205+巨噬细胞处于活化状态,表达高水平的共刺激分子（CD40、CD80、CD86）;其炎性细胞因子（Tnfα、Il6、Il10、Il12）、趋化因子（Cxcl2、Ccl2、Ccl3、Ccl4、Ccl24）、吞噬相关基因（Cd5l、Macro、Gpnmb、Trem2、Axl）表达水平较CD205-巨噬细胞显著增高。此外,我们在慢性乙型肝炎（CHB）患者肝脏中做了进一步验证。相比于正常人,CHB患者肝脏CD205+巨噬细胞显著增多,其活化分子（CD14、CD16、HLA-DR）和炎性细胞因子（IL-12、TNF-α）的表达水平也显著增高。我们的结果表明,在HBV感染过程中,肝脏中增多的CD205+巨噬细胞处于活化状态,对细菌DNA的刺激更加敏感,能分泌大量的炎性细胞因子,从而介导肝损伤。在日本血吸虫感染小鼠的模型中,我们发现B细胞缺陷型（μMT）小鼠比野生型（WT）小鼠表现出更加严重的肝脏病理。此外,μMT小鼠肝脏促炎型Ly6Chi巨噬细胞显著增多,招募Ly6Chi单核细胞的趋化因子（Ccl1、Ccl2、Ccl3、Ccl4、Ccl5）水平也显著增高。进一步研究发现,WT小鼠经日本血吸虫感染后,肝脏B1细胞增多,腹腔B1细胞减少,将供体WT小鼠来源的腹腔B细胞转输至感染的受体μMT小鼠腹腔中,观察到腹腔B1细胞能够浸润至肝脏中且能够显著降低肝脏损伤,减小肉芽肿,抑制肝脏中CCL2、CCL3的表达和Ly6Chi巨噬细胞的浸润以及限制IL-6、TNF-α的表达,然而μMT小鼠经Il10-/-小鼠来源的腹腔B细胞转输后并没有明显变化。同时我们发现WT小鼠经感染后,肝脏B细胞分泌IL-10的水平明显增高且IL-10主要来源于B1细胞。以上结果表明,当肝脏受到损伤时,腹腔B1细胞会浸润至肝脏中,通过分泌IL-10一方面抑制了趋化因子CCL2、CCL4、CCL5的表达,从而抑制了促炎型Ly6Chi巨噬细胞过量浸润至肝脏中;另一方面,限制了IL-6、TNF-α的表达;进而减轻了早期的肝脏炎症以及后期的肝纤维化。综上,我们的研究阐述了巨噬细胞在肝损伤中作用及调控机制,为今后以巨噬细胞为靶标治疗肝病提供充分的理论依据。