复合川芎嗪温敏原位凝胶抗腹腔粘连的实验研究

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本论文对术后腹腔粘连的防治进展及中医药在这一领域的独特优势进行了系统的文献检索,并对当前新型药物剂型——微乳及原位凝胶进行综述。在前期实验研究的基础上以鸡胚尿囊膜法观察川芎嗪对血管生成的影响,结合腹腔粘连形成的生理病理学特点,将传统中医外治法引入腹腔内,并思辨地将中药单体有效成分—盐酸川芎嗪—微乳化、原位凝胶化,研制具有缓释、温敏成胶、机械屏障等特性作用的盐酸川芎嗪微乳、原位凝胶。为此进行了微乳、原位凝胶制备,原位凝胶降解性和相容性实验及盐酸川芎嗪微乳、原位凝胶有效性验证等基础研究。盐酸川芎嗪对血管生长的影响血管新生的过程贯穿于创伤修复的三个阶段—炎症阶段、增殖阶段、降解塑型阶段,特别是在前两个阶段尤以血管内皮细胞的大量增殖,血管新生为特点。鸡胚尿囊膜法观察发现:川芎嗪对血管生成有明显的抑制作用。微乳制备研究采用加水滴定法制备盐酸川芎嗪微乳,应用单因子法进行多次实验配比筛选微乳处方构成,以伪三元相图法结合稳定性考察筛选处方,同时采用多种方法对微乳类型进行判断,最终优选盐酸川芎嗪微乳处方为:OP乳化剂,丙三醇助乳化剂,油酸乙酯为油相,盐酸川芎嗪溶液滴定浓度为50mg/mL。原位凝胶制备研究制备Poloxamer 407的不同浓度溶液,分别测定其相转变温度、绘制黏度—温度曲线及37℃条件下体外释放度测定,实验发现40%P-407原位凝胶与辅料2~3%甲基纤维素(MC)结合使盐酸川芎嗪的体外释放度明显延长,最符合本实验要求。生物降解性和相容性研究在pH=7.4的磷酸缓冲液中加入溶菌酶模拟腹腔环境进行40%P407原位凝胶体外降解试验,并在小鼠体内进行相容性试验,结果提示:72h降解57.4%,120h降解65.2%。腹腔内均未见到大网膜包裹,且局部无渗液、无明显水肿,说明原位凝胶在腹腔内不会出现明显排异反应,与腹腔内组织相容性良好,基本符合腹腔内使用条件。微乳、原位凝胶药效学研究将SD大鼠造模后随机分成生理盐水;盐酸川芎嗪;空白微乳:盐酸川芎嗪微乳高、中、低剂量;空白原位凝胶、盐酸川芎嗪原位凝胶高、中、低剂量组。腹腔给药,于术后22d处死,进行腹膜粘连评分及免疫组化SABC统计分析。结果提示:盐酸川芎嗪低剂量原位凝胶效果最佳。
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