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LCZ696是由沙库必曲与缬沙坦按照1:1的等摩尔比例,通过共结晶的方式结合而成,是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物,相比现有心衰药物具有非常明显的治疗优势。然而在LCZ696的工艺生产和存储过程中,会发生一些副反应,产生一些杂质。药品的纯度及质量可能会受到这些杂质的影响,药效会大幅度降低。所以对LCZ696药物进行杂质研究是一项十分迫切和重要工作。本文主要通过设计合理的合成路线,定向高效得合成了LCZ696药物的三个药物杂质,为LCZ696药物的质量控制提供符合企业要求的药物杂质对照品,即RC4:双[4-（（（1S,3R）-1-（[1,1’-联苯基]-4-基甲基）-4-异丙氧基-3-甲基-4-氧代丁基）氨基）-4-氧代丁酸]钙;RC5:（2R,4S）-4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲基）-2-甲基-4-（2,5-二氧代吡咯烷-1-基）丁酸;RC33:（2S,4R）-4-[（[1,1’-联苯基]-4-基甲基）-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸异丙酯。这三个药物杂质均可通过原料（2R,4S）-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-甲基戊酸进行定向合成。RC4的合成路线为以（2R,4S）-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-甲基戊酸为原料,通过一锅法同时进行脱去N-Boc保护基与酯化反应,然后与丁二酸酐发生酰胺化反应,并用氢氧化钠碱化,最后用Ca2+交换Na+,得到最终产物钙盐。RC5的合成路线为以（2R,4S）-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-甲基戊酸为原料,通过一锅法同时进行脱去N-Boc保护基与酯化反应后,与琥珀酸酐发生分子内酰胺化反应,生成酰亚胺五元环,然后在酸性条件下水解得到最终产物RC5。RC33的合成路线为以（2R,4S）-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-甲基戊酸为原料,先进行一锅法同时脱去N-Boc保护基与酯化反应后,进行分子内的酰胺化反应后,在NaH作用下,在酰胺N上引入侧链得到最终产物RC33。本文提供了合成LCZ696的三个杂质高效的合成路线,其化合物结构通过了1H-NMR、ESI-MS和HPLC的表征确认,同时纯度较高,符合企业对杂质对照品要求。