基于金纳米粒子的表面增强拉曼成像技术在生物医学领域的应用

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表面增强拉曼(surface-enhanced Raman scattering,SERS)成像技术作为一种高效、无损、高灵敏的新兴成像手段,在医学领域逐渐崭露头角。本论文选择最常用的金纳米粒子和近红外染料DTTC分别作为SERS增强基底和拉曼信号分子,围绕SERS成像技术,研究了其在多模态肿瘤成像、肿瘤诊疗一体化、干细胞标记和示踪等医学领域的应用。(1)基于中空金纳米粒子(hollow gold nanoparticles,HAu NP)和DTTC构建了一种集SERS成像与光热治疗(photothermal therapy,PTT)性能于一体的纳米诊疗系统(HAu NP@DTTC)。利用X射线(X-ray)对小鼠进行预辐射处理(Preirradiation,Pre-IR),改善了HAu NP@DTTC向肿瘤的递送效率和在肿瘤的富集情况。通过对纳米诊疗体系(HAu NP@DTTC)的系统考察,证明了通过SERS成像可以实现对肿瘤的精准诊断,增加X-ray预处理的光热治疗组(Pre-IR+PTT)展现出更好的肿瘤抑制效果,其肿瘤抑制率达到97.008%。(2)为了改善肿瘤光热治疗热量分布不均匀的现象,我们将影像引导下手术切除与PTT联合应用于肿瘤的治疗。将SERS成像介导肿瘤手术切除与光热治疗处理残留的微小病灶联合,改善了肿瘤的预后情况。基于海胆金纳米粒子(urchinlike gold nanoparticles,Au-Ur NPs)构建了一种SERS信号稳定且灵敏的光热诊疗剂(Au-Ur@DTTC NPs)。首先利用SERS成像技术研究了其对两种腹腔肿瘤(CT26和SKOV3)模型中肿瘤组织的精准成像;接着利用SERS影像介导手术切除,并在切除后对无法实施切除的残存微小肿瘤进行PTT处理。研究发现,SERS成像可以成功的找到肿瘤组织的边界,为精准手术切除提供依据和参考;手术切除后联合PTT处理,改善了肿瘤的术后复发状况,与空白对照组相比,肿瘤的复发率降低到25%,延长了小鼠的生存周期(>36天)。(3)鉴于SERS成像技术具有极高的灵敏度和良好的生物安全性,我们开创性地将SERS成像技术应用到干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)标记和活体示踪。考察了标记过程对MSC行为的影响,结果表明,Au-Star@DTTC NPs可以成功对MSC进行标记,并实现MSC的SERS成像,并且标记过程对MSC的增殖和迁移能力无影响。同时,在动物水平考察了对MSC追踪的灵敏度和追踪周期,利用损伤模型考察了MSC对组织修复的能力,并对修复过程进行监测,结果表明SERS成像可以检测到低至200个左右的MSC,并且实现了MSC用于组织修复过程的监测,监测周期长达45天。
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