研究背景与研究目的产前超声在胎儿时期能够显示的胆道系统异常主要包括：胆道囊性发育异常(biliary cystic malformation, BCM)、胆囊不显示(non-visualization of gallbladder, NVGB)、旦囊大小异常、胆囊腔内异常回声及胆囊位置异常。多年来国外超声研究的相关文献数量有限,不同研究所得到的结论往往差别也较大。针对东方人群的系统研究鲜见报道。我国已开展胎儿产前诊断工作十余年,在超声筛查和诊断胎儿畸形的工作中,对胎儿胆道系统异常的相关研究一直是薄弱环节。对胎儿胆道系统的超声诊断缺乏规范的研究和标准。BCM产前异常表现主要为胆管树的囊状扩张。包括囊性胆道闭锁(cystic biliary atresia, CBA)和胆总管囊肿(choledochal cyst, CC,属于先天性胆管扩张症范畴)两大类疾病。因诊断经验的差异,在产前超声检查中,易与肠系膜囊肿、肝囊肿、大胆囊,左位胆囊、十二指肠闭锁,及胎儿右上腹部的其它囊性病变相混淆。囊肿与胆囊相通或与扩张肝管相通,是产前超声判断其胆系来源的决定性征象。而在产前超声检查中,上述超声征象在BCM类疾病中常常显示不清晰。胎儿可导致NVGB的相关因素之中,胆囊收缩是最常见的原因。而临床对于胎儿胆囊收缩的规律、可能持续的时间、发生机制知之甚少。最近胎儿NVGB结合羊水中消化酶检测技术已逐渐应用于临床以辅助胆道闭锁(biliary atresia, BA)等严重疾病的产前诊断,虽然对BA的诊断特异性有限,但到目前为止,尚未发现新的可替代辅助诊断方法。东方人相对来说是BA的高发人群,因此建立国人羊水GGT的正常参考值是必要的。为了进一步了解胎儿胆道系统异常的超声表现及掌握有诊断价值的诊断征象,本论文就以下问题进行了深入探讨。1.如何评价现有超声征象对BCM类疾病的检出效率,及如何提高BCM的产前检出率。2.CC和CBA产前超声表现虽然相似,产前超声扫查时应如何鉴别。3.导致胎儿胆囊NVGB相关因素的深入研究。4.研究胆囊收缩在NVGB中的发生率及胎儿胆囊收缩的持续时间。5.为提高BA产前诊断水平,有必要建立我们自己的羊水GGT参考值。第一部分：胎儿囊性胆道发育不良的超声表现及具有诊断价值的超声征象筛选目的：1.从常见BCM相关超声征象中,筛选出对产前诊断BCM具有较高特异度及敏感度的征象及其组合。2.总结胎儿BCM的超声表现及临床结局。方法：1.以2009年5月至2013年11月期间,30例发生于中上及右上腹部囊性病变的胎儿作为研究对象。以产前及产后超声诊断,或手术、尸解病理结果为依据,将病例分为BCM(16例)及非BCM(NBCM,14例)两组。比较产前超声诊断BCM的相关征象在两组中的表达率。这些征象包括：囊肿位于胎儿右上腹部(A)、囊肿上端紧贴肝门下方(B)、囊肿并非胆囊(C)、囊肿内无分隔(D)、囊肿与胆囊相通(E)、囊肿与肝管相通(F)、囊肿下缘止于上腹正中、脊柱前方(G)、囊肿上端接近胆囊颈部(H)。通过诊断试验评价各征象及征象组合的诊断效能。以诊断指数作为参考依据,筛选出最有应用价值的征象及征象组合。2.总结BCM病例的产前超声表现,并总结随访病例的临床结局。结果：1.征象A、D在BCM及NBCM两组间表达无统计学差异；其余征象组间表达差异有统计学意义(P<0.05)。2.诊断试验表明：单项征象B、F、G及19个征象组合具有诊断效能。诊断指数>1.9000的征象组合为B和H、E或F、E或G、B和D、F或G、E或F或G；后三组达到2.0000。3.共9例BCM随访至出生后,8例为CC,1例为CBA。产前超声共6例表达F征,其中4例出生后伴有阻塞性黄疸。4.CC囊肿出生前后均有不同程度增大,CC病例的胆囊大小形态正常。1例III型CBA囊肿产前超声变化不明显,而生后体积逐渐变小,胎儿胆囊显示不清。结论：1.如果胎儿肝门下方出现囊肿,在排除其为胆囊的可能性的前提下,即可考虑为胆系来源囊肿可能；而如果观察到囊肿与胆囊、肝管相通或囊肿下端逐渐向胎儿上腹中部,脊柱前方走行时可进一步明确其胆系来源可能。2.BCM病例产前超声伴有肝管扩张者,生后有可能出现阻塞性黄疸。3.产前超声表现为BCM合并NVGB或胆囊发育不良,且囊肿在出生后有减小趋势时,应考虑到CBA可能性。第二部分超声在胎儿胆囊异常的应用研究目的：1.研究胎儿胆囊异常的临床意义。2.研究胎儿胆囊收缩的持续时间。方法：1.对2009年1月～2013年12月期间,我科诊出的胎儿胆囊异常者分类,进行超声随访,结合临床及其它辅助检查手段获得病因诊断。2.32例孤立性NVGB的胎儿按固定周期进行密切产前及生后超声随访。总结并分析NVGB初诊至胆囊再度显示之间的时间间期(A-B间期)。结果：1.研究期间共检出胎儿胆囊异常者共347例,在门诊病例中的检出率约0.6%。NVGB308例,占胎儿胆囊异常病例总数的88.8%(308/347);胆囊腔内异常回声27例(其中3例产前超声继NVGB之后出现),占7.8%(27/347)；胆囊位置异常15例,占4.3%(15/347),均无明显性别差异。2.在308例胎儿NVGB中,89.9%超声初诊于晚孕期。27例合并其他超声异常,占NVGB总数的8.8%(27/308)其中12例合并多发异常。随访NVGB病例215例,90.7%初诊于晚孕期。3例胎儿NVGB,最终证实病因为先天性胆道发育异常,分别为先天性无胆囊、肝小叶间胆管缺乏及III型囊性胆道闭锁(cystic biliary atresia, CBA),占随访病例的1.4%。3.胎儿胆囊腔内异常回声27例,平均孕周(35.7±2.5)周(范围29～39周)。其中3例(3.7%)合并其他结构异常,其余25例胆囊腔内异常回声均随访至消失,21例(84%)消失于生后1周内。4.胆囊位置异常15例。永久性右脐静脉(Persistent right umbilical vein, PRUV)10例,其中50%合并心脏或血管发育异常。左位胆囊2例,预后良好。内脏反位(Situs viscera inversus, SVI)3例,均引产,1例为21-三体。5.A-B间期(NVGB初诊至胆囊再度显示的时间问期)为3天～71天。28.1%(9/32)病例A-B问期≤7天,46.9%(15/32)病例A-B间期在8天～21天之间,25%(8/32)病例A-B间期>21天。产前胆囊再显示者21例。11例胎儿胆囊于产后再显示,显示实现均于生后1周以内。经随访32例由胆囊收缩所致的NVGB胎儿预后良好,A-B间期长短对胎儿预后没有明显影响。结论：1.NVGB是最常见的胎儿胆囊异常表现。2.尽管胎儿生理性胆囊收缩是孕晚期胎儿NVGB最常见原因,但仍有存在胆道系统发育异常(1.4%)及合并多发超声异常(3.9%)的可能,临床不容忽视。3.肝小叶间胆管缺乏可能是胎儿胆囊持续不显示的病因之一,其临床意义有待深入研究。4.胎儿胆囊腔内异常回声均出现于晚孕期之后(尤其是孕32周至足月),均于产前产后自行消失,84%于生后1周内消失,预后良好。5.胎儿胆囊的形态和位置异常可合并多发异常及染色体异常。因此胎儿胆囊的超声观察具有重要临床意义。6.胎儿胆囊的持续收缩多是生理现象,A-B间期的长短对胎儿预后无明显影响,其生理机制有待深入研究。第三部分：妊娠20周～24周正常胎儿羊水GGT酶值测定及价值目的：建立20周～24周胎儿羊水GGT正常值,以作为胆道闭锁产前诊断的参考值。方法：试验采用横断设计。羊水采集自2009年6月～2010年4月期间,符合羊水穿刺指征,需进行胎儿染色体检查的孕妇。同时应满足以下条件：胎儿染色体结果正常,孕妇身体健康,孕妇及配偶无染色体异常,产前超声检查无明显胎儿结构异常(包括羊水量异常),无染色体异常胎儿分娩时,或病因不明的异常孕产史。羊水标本抽取后立即送检染色体核型及GGT的定量分析。计算各孕周羊水GGT测值的x±s、1%-99%可信区间,并对LogGGT值与孕周的相关性进行Pearson检验。结果：研究期间共采集符合标准的孕20周～24周胎儿羊水110例。其中女性胎儿73例。随孕周增长GGT酶值的x、中位数、LogGGT均有随孕周逐渐减低的趋势,LogGGT值与孕周呈负相关。结论：随孕周增长GGT酶值有逐渐减低的趋势；胎儿孕20周-24周羊水GGT正常值的建立有望对进一步关于胆道闭锁的产前诊断及CC与CBA产前的鉴别诊断提供新的辅助诊断参考依据。