羟丙基甲基纤维素水凝胶载药微球的制备及其应用

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环境敏感型水凝胶(智能水凝胶)在药物控制释放、酶的固定以及生物物质分离提纯等方面有着诱人的应用前景,因此近年来受到普遍的关注。本文选用具有良好生物相容性的羟丙基甲基纤维素,通过反相悬浮聚合法制备出一系列水凝胶微球,系统研究了凝胶结构对溶胀性能的影响,进而制备多了孔凝胶以改善凝胶的溶胀响应速率,同时对其溶胀机理进行了探讨。对多孔凝胶接枝异丙基丙烯酰胺(NIPA)及丙烯酰胺(AM),制备出具有温度刺激响应性凝胶;接枝N异丙基丙烯酰胺(NIPA)、甲基丙烯酸(MAA)制备具有温敏和pH响应的凝胶微球,考察了单体浓度、引发剂浓度、聚合反应温度对接枝共聚合反应接枝参数的影响。同时对凝胶的药物缓释性能进行了初步的研究,取得了以下主要结果:   1.通过反相悬浮制备出一系列的HPMC凝胶微球,探讨反相悬浮体系的稳定因素以及工艺条件对凝胶微球粒径变化,反应条件对凝胶微球性能的影响。实验结果表明,采用单甘酯作为分散剂,搅拌速度在460r.min-1能够制备出形态均一粒径约为250μm的凝胶微球;交联剂对凝胶的吸水倍率有着明显影响,交联剂用PEG2000进行扩链,凝胶的吸水倍率从37.4g/g增加到73.6g/g。   2.采用萘乙酸封端的PEG6000为致孔剂制备多孔凝胶,并对多孔凝胶的溶胀动力学进行研究,结果表明,萘乙酸封端聚乙二醇(N-PEG)作为致孔剂制备多孔凝胶过程中,经过洗脱致孔剂可以形成完全贯通的孔洞,多孔微球平衡吸水时间由370min减少到25min。利用CaCO3作为致孔剂,当凝胶微球内部形成完全贯通孔洞,多孔微球平衡吸水时间由370min减少到40min。   3.对多孔微球孔表面接枝制备具有环境响应性凝胶微球。(1)接枝异丙基丙烯酰胺(NIPA)、丙烯酰胺(AM),制备出具有温度刺激响应性凝胶;(2)通过接枝异丙基丙烯酰胺(NIPA)、甲基丙烯酸(MAA)制备具有pH及温度响应凝胶微球。并考察了单体浓度、引发剂浓度、聚合反应温度对接枝共聚合反应接枝参数的影响,当NIPA/AM为92/8时所制备的多孔凝胶微球温敏性接枝链相变温度为37.5℃,当多孔水凝胶接枝率为15%左右时,接枝链在室温下基本堵塞凝胶孔道,凝胶主导吸水由毛细作用吸水变为扩散作用吸水。在制备pH敏感多孔凝胶微球时,当NIPA/MMA为35/8时,凝胶在温度为37.5℃、pH值大于5.5接枝链发生相转变。   4.以加巴喷丁为模型药物,利用分光光度法检测,对环境敏感多孔凝胶的释药性能做了初步研究,结果表明温敏性凝胶微球在38℃(高于LCST)药物累计释放量从室温的52%增加到78%,pH-温敏感凝胶微球在37.5℃、pH为1.2下药物12小时累计释放量,从pH为7.35的49%增加到为72%。
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