他唑巴坦(钠)是继克拉维酸、舒巴坦之后的新型青酶烷砜类β-内酰胺酶抑制剂,其抑酶作用强于舒巴坦,稳定性优于克拉维酸。本品单独应用时抗菌活性很弱,由它组成的第一个复方制剂为哌拉西林/他唑巴坦,已于20世纪90年代就在多个国家上市,此复方制剂明显提高了哌拉西林对酶的稳定性,增强了哌拉西林的抗菌活性和临床疗效。近年来,由于耐药菌株的增多和ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)的出现,致使三代头孢菌素的疗效下降,因此目前三代头孢与他唑巴坦的复方研究较为活跃。他唑巴坦钠为他唑巴坦的药用形式。苏州二叶制药有限公司采用自行设计的合成路线得到具有结晶形态的他唑巴坦钠,并采用热分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振光谱、质谱、X-射线衍射等分析方法进行了结构确证。本文重点对他唑巴坦钠的有关物质、钠含量、残留溶剂、聚合物和他唑巴坦含量进行了系统的质量研究,为制定其质量标准提供了依据。为了控制起始物料、中间体、降解产物、副产物等杂质在本品中的残留,需对其进行有关物质测定。有关物质测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱【Agilent HC-C18(2)】,以乙腈-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液-10%四丁基氢氧化铵溶液(190:795:15)(用磷酸调节pH值至4.0)为流动相,流速为1.0ml/min,柱温为30℃,进样量为20μl,检测波长为230nm。该测定条件能将起始物料、中间体,以及光照、氧化、酸、碱、加热破坏的降解杂质完全分离。他唑巴坦杂质A作为已知杂质,其相对校正因子为0.75。本品在成盐过程中使用的成盐剂是碳酸氢钠。钠含量测定采用阳离子交换色谱柱(Waters Spherisorb SCX),以0.05mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至4.8)-甲醇(95:5,v/v)为流动相,流速为1.0ml/min,柱温为25℃,进样量为20μl,以蒸发光散射检测器检测,载气(N2)压力为25psi,雾化温度为50℃,喷雾器动力级别为100%。该方法具有良好的专属性,能将阴离子与不同价位的阳离子完全分离。本品在生产工艺中使用了乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯作为溶剂,以及他唑巴坦的降解杂质甲醇。根据中国药典2010版二部附录,采用顶空气相色谱法对上述残留溶剂的进行检查研究。采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的石英毛细管柱(Agilent DB-624);柱温起始温度为80℃,维持7min,然后以10℃/min升温速率升温至120℃,维持4min;进样口温度为200℃;检测器(FID)温度为250℃;顶空瓶平衡温度为70℃,平衡时间为30min。该测定条件能将各残留溶剂完全分离。药物中存在的高分子聚合物是引发各种速发型过敏反应的过敏原。聚合物测定采用葡聚糖凝胶G-10色谱柱,以pH7.0的0.02mol/L磷酸盐缓冲液【0.02mol/L磷酸氢二钠溶液-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)】为流动相A,以水为流动相B,流速为1.0ml/min,柱温为30℃,进样量为20μl,检测波长为220nm。该测定条件能有效将本品的聚合物与他唑巴坦分离。他唑巴坦钠中的活性成分是他唑巴坦,需要建立测定其含量的方法。含量测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱【Agilent HC-C18(2)】,以乙腈-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液-10%四丁基氢氧化铵溶液(190:795:15)(用磷酸调节pH值至4.0)为流动相,流速为1.0ml/min,柱温为30℃,进样量为20μl,检测波长为230nm。该方法专属性好、操作简单、分析速度快。这些定性与定量方法的专属性强、灵敏度高、准确度好、重复性好、耐用性好,能有效控制产品的质量,为后续研究提供准确、有效的数据,并为制定其质量标准提供了依据。