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目的：新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是新生儿期常见病之一，是引起急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一，目前缺乏有效的治疗方法。已有研究显示抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)的表达在脑缺血后的成年动物模型中产生神经保护作用[1,2]。本实验通过建立新生大鼠缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage, HIBD）的模型,给予HIF-1α的抑制剂2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol，2ME2)干预，观察新生大鼠HIBD后脑组织病理变化，并测定各个时间点HIF-1α、 Bax、 Bcl-2的表达及Bax/Bcl-2比值，从而探讨HIF-1α、2ME2对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的作用和2ME2的神经保护作用及可能机制，以期为临床治疗新生儿HIE提供一定的指导。方法：120只新生7日龄Wistar大鼠，体重11-15g，雌雄不限，随机分为3组：假手术组（Sham组，n=8）、HIBD模型组（HIBD组，n=56）、2ME2干预组（2ME2组，n=56）。后两组根据处死时间不同又分为7个亚组：3h、6h、12h、24h、48h、72h、7d组，每亚组各8只。Sham组给予颈部正中切口游离左颈总动脉，不予缺氧缺血，HIBD组及2ME2组采用Rice法建立新生大鼠HIBD模型：游离并结扎左颈总动脉后置于缺氧仓（含8%氧气和92%氮气）2h。2ME2组于缺氧缺血后10min一次性腹腔注射DMSO溶解、PBS稀释的2ME2（其中2ME2的含量为15mg/kg）。Sham组、HIBD组仅给予等量的DMSO和PBS。各组新生大鼠于相应的时间点断头取脑，石蜡切片行HE染色，光镜下观察脑的病理变化，免疫组化法检测三组大鼠不同时间点HIF-1α、 Bax、 Bcl-2的表达及TUNEL法计数脑细胞凋亡。结果：(1)HE染色：Sham组脑组织结构层次清晰，神经元排列、形态正常；HIBD组左侧脑组织皮层及海马的神经细胞肿胀、排列紊乱；2ME2组神经细胞形态变化较HIBD组减轻，排列尚规则。(2)免疫组织化学染色：HIF-1α、 Bax、 Bcl-2阳性染色均呈棕黄色的细颗粒沉积，阳性表达主要见于大脑皮层和海马；HIF-1α阳性着色在细胞核和细胞质，Bax、Bcl-2阳性着色主要位于神经元胞浆。①HIF-1α：Sham组中HIF-1α表达弱；HIBD组HIF-1α在HIBD后3h开始增强，12h达高峰，之后下降，至7天时表达最低，但仍明显高于假手术组，2ME2组的表达趋势和HIBD组相同，但表达水平明显降低；②Bax： Bax的表达在Sham组各时间点在较低水平，HIBD组在HIBD后3h即明显增强，至24h达高峰，之后降低，但始终明显高于Sham组。2ME2组各时间点Bax的表达趋势先降低后升高，24h表达最低，各时间点表达水平较HIBD组明显降低。③Bcl-2： Bcl-2的表达在Sham组各时间点也在较低水平；HIBD后3h开始增强，至24h达高峰，之后降低，但仍明显高于假手术组。2ME2组各时间点的表达趋势同HIBD组，表达量明显升高。（3）TUNEL法测脑细胞凋亡（%）：Sham组细胞凋亡少，HIBD组明显增多，2ME2组较Sham组细胞凋亡明显增加，较HIBD组明显减少，三组之间及两两之间的差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：(1) HIF-1α对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤是有害的，2ME2抑制HIF-1α后，HIF-1α表达明显降低， Bax表达降低，Bcl-2表达升高，引起Bax/Bcl-2表达量比值降低，最终脑细胞凋亡明显减少，脑损伤减轻。(2)2ME2发挥神经保护作用的机制可能在于它在缺氧缺血早期抑制了HIF-1α的表达从而减少此时的促凋亡基因的表达，减轻脑损伤，为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤提供新的治疗思路。