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环腺苷酸cAMP和环鸟苷酸cGMP是具有细胞内信息传递作用的小分子,被称为细胞内第二信使,在新陈代谢,神经传递和细胞生长等多个方面起着重要的作用。cAMP和cGMP的细胞内的浓度水平由膜上的腺苷环化酶的合成和磷酸二酯酶的降解共同调控。磷酸二酯酶PDEs催化水解cAMP和cGMP,生成没有活性的AMP和GMP。磷酸二酯酶对细胞的生理过程具有重要的调控作用。在磷酸二酯酶超级家族11种基因家族中,PDE2对cAMP和cGMP的具有双重选择性,其抑制剂在加强记忆方面和改善内皮细胞通透性方面的重要作用,目前已成为治疗抑郁症和改善记忆药物的热门靶点。本文从已报道的PDE2抑制剂和PDE2催化区的晶体结构出发,利用分子对接,定量构效关系等多种计算机辅助药物设计的方法,研究这些PDE2抑制剂与PDE2晶体结构的结合模式,探究PDE2抑制剂结构与其活性之间的关系,为设计新型PDE2抑制剂提供指导。本文在第一章中综述了PDE酶及其抑制剂的最新研究进展,在第二章中对苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物的PDE2抑制剂进行比较分子场分析法(CoMFA)研究。在研究过程中引入全空间构象搜索(AOS),提高了CoMFA的预测能力。通过CoMFA等势图分析静电场和立体场对小分子活性的影响,发现静电场对小分子活性的影响很小,立体场对小分子活性影响较大。减少苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物中R3基团体积可能会提高小分子的活性,对以后设计新的高活性苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物提供了指导。在第三章中,以99个含有多种系列化合物结构的PDE2抑制剂小分子为研究对象,使用分子对接和多元线性回归法(MLR)相结合的方法,研究PDE2抑制剂小分子结构与活性之间的关系,设计出一种新型PDE2抑制剂小分子的活性预测方法,它能适用于不同母环结构的化合物,为以后预测并设计新型高活性PDE2提供指导。