脓毒症作为一种全身感染伴并济失调的严重感染性疾病,已成为感染所致临床病人死亡的主要原因。现如今,金黄色葡萄球菌导致的脓毒症感染已经超越革兰氏阴性菌成为现如今最严重的公共卫生问题。而抗生素泛用和不当使用,让耐药菌导致的脓毒症的损伤更加难以治愈。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）可以导致较为严重的脓毒症肺损伤,其细胞壁成分脂磷壁酸（Lipoteichoic acid,LTA）侵入肺组织后持续性地刺激,促使免疫系统发挥作用,从而使中性粒细胞和巨噬细胞被激活,增加炎症因子的表达。现阶段耐药菌所致急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）仍缺乏有效治疗手段,需要发现新的药物治疗其损伤。衣康酸酯是一种由免疫反应基因1编码的酶合成的代谢产物,并参与Krebs循环,现已证明是巨噬细胞功能的关键调节剂。研究发现,衣康酸酯的膜可渗透衍生物4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate,4-OI）降低毒素刺激的骨髓巨噬细胞中的白介素6（Interleukin-6,IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase,i NOS）的表达,并防止缺氧诱导的细胞死亡和心肌缺血再灌注损伤。Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1）-核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2 like 2,Nrf2）系统被公认为是抵御氧化性和亲电性侵害的最关键的防御机制之一,它是一种维持细胞动态平衡的防御系统,在革兰氏阴性菌导致的脓毒症中发挥重要的作用。敲除Nrf2消除了4-OI诱导的对H2O2的神经保护作用。但是4-OI在MRSA诱导的脓毒症中的作用以及与Nrf2的关系还没有明确。在该项研究中,我们研究4-OI对MRSA诱导的ALI的影响,并阐明其抗炎、抗氧化与Nrf2的之间的关系。本研究应用MRSA诱导的小鼠脓毒症ALI来确定4-OI在革兰氏阳性菌感染的脓毒症中的作用。4-OI处理可显著提高小鼠MRSA脓毒症ALI的生存率,减少肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中蛋白含量和总细胞数。HE、免疫组化、肺损伤评分和肺细菌负荷试验结果显示,4-OI可以减轻肺病理损伤,抑制中性粒细胞浸润并减少肺部细菌负担。此外,4-OI可以有效地抑制肺组织中炎性因子的表达、促进Nrf2及其下游基因的表达和减少肺组织中髓过氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的含量。本研究验证4-OI对LTA刺激的巨噬细胞损伤的保护作用。研究结果发现:4-OI对RAW264.7细胞的活力无明显影响。4-OI可以减少LTA刺激的细胞中炎症因子的表达、促进抗氧化应激Nrf2通路基因的激活和减少ROS的含量。检测Nrf2在胞浆胞核中的含量,结果表明4-OI可以促进Nrf2的核表达。分子对接的结果表明4-OI能够对接Keap1的结合口袋,并可以通过氢键形成稳定的相互作用。Nrf2抑制剂（ML385）和Nrf2敲除均使4-OI对MRSA导致的小鼠ALI和细胞损伤的保护作用消失。总之,本研究发现:4-OI通过激活Nrf2通路减轻MRSA菌血症引起的ALI。