响应性多糖接枝共聚物的合成与性能研究

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本文以天然多糖高分子响应性接枝改性为主线,首先研究了具有温度和pH双重刺激响应性的羟丙基纤维素接枝聚(甲基丙烯酸N,N-二异丙氨基乙酯)共聚物(HPC-g-PDPAEMA)在水溶液中组装行为和响应性能;考察了羟丙基纤维素接枝聚(甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯)共聚物(HPC-g-PDMAEMA)对CO2的响应性,并将其与PDMAEMA嵌段共聚物和均聚物对比,探讨了聚合物的拓扑结构对PDMAEMA链段CO2响应性的影响;进而研究了葡聚糖基接枝聚((N-脒基)甲基丙烯己基酰胺)共聚物(Dex-g-PAHMA)在水溶液中的组装行为和CO2响应性,并尝试了其作为可控释放药物载体方面的应用。主要取得以下成果:  1.HPC-g-PDPAEMA的合成和双重刺激响应性  通过原子转移自由基聚合(ATRP)合成了结构明确的HPC-g-PDPAEMA接枝共聚物。该共聚物在水溶液中显示出pH和温度双重敏感性。共聚物水溶液的LCST随着pH的升高而减小。在不同的条件下,HPC-g-PDPAEMA共聚物自组装形成不同结构的胶束。在pH<6.3的水溶液中,该接枝共聚物可以形成松散的聚集体。由于HPC具有温度响应性,温度高于HPC的LCST时,共聚物形成以HPC为核,质子化的PDPAEMA支链为壳的核壳结构的胶束。PDPAEMA支链具有很好的亲水性,胶束在温度高于HPC的LCST时仍然非常稳定。在pH>6.3的水溶液中,接枝共聚物的PDPAEMA支链去质子化而相对疏水,HPC-g-PDPAEMA共聚物在常温下形成去以质子化的PDPAEMA支链为核,HPC主链为壳的核壳胶束。当温度升高时,HPC逐渐去溶剂化而疏水,导致胶束的聚集,特别是当温度高于HPC的LCST时,胶束无法在水溶液中稳定而沉淀。在各pH值条件下,HPC-g-PDPAEMA共聚物上述温度响应性是完全可逆的。  2.HPC-g-PDMAEMA共聚物的CO2响应性  利用ATRP合成了结构明确的HPC-g-PDMAEMA共聚物。通过测定不同支链长度HPC-g-PDMAEMA共聚物水溶液在通入CO2/N2时电导率、Zeta电势、pH、核磁位移、LCST及流体力学半径等的变化研究了其CO2响应性能。实验发现,当向溶液中通入CO2时,PDMAEMA支链直接与CO2和水生成带正电的氨基碳酸氢盐结构,叔胺基的质子化程度在15 min之内快速提高到0.97,从而使得HPC-g-PDMAEMA共聚物水溶液的电导率和Zeta电势上升;伴随着静电排斥作用的增加,共聚物聚集体的流体力学半径增大;同时,质子化后的PDMAEMA支链亲水性的增加使HPC-g-PDMAEMA共聚物的LCST升高,核磁氢谱中与氨基相连的甲基和亚甲基的特征峰向低场移动。当向溶液中通入N2时,氨基碳酸氢盐逐渐变回氨基结构,共聚物的质子化程度缓慢降低,共聚物的电导率、Zeta电势、、LCST及核磁特征峰的变化逐渐回复到起始状态。结果表明接枝共聚物具有可逆的CO2响应性,其响应程度可以由通入溶液中CO2的时间精确控制。此外,随着接枝长度的增加,共聚物的CO2响应性增强。  比较了不同拓扑结构聚合物PDMAEMA、PEG-b-PDMAEMA、PDMAEMA-b-PEG-b-PDMAEMA和HPC-g-PDMAEMA的CO2响应性,发现上述聚合物对 CO2响应性的顺序为: PEG-b-PDMAEMA>PDMAEMA-b-PEG-b-PDMAEMA>PDMAEMA> HPC-g-PDMAEMA。这是由于PEG的存在有利于PDMAEMA的质子化和去质子化,使嵌段共聚物具有较好的CO2响应性;HPC主链的存在减弱了质子化后PDMAEMA支链间的静电斥力和溶解性,从而使HPC-g-PDMAEMA共聚物CO2响应性最弱。  3.Dex-g-PAHMA的合成、响应性能及药物释放行为  通过水相自由基聚合合成了不同脒基取代度DSAM的Dex-g-PAHMA共聚物并对其结构进行了表征。Dex-g-PAHMA共聚物可以在水溶液中自组装形成以葡聚糖为壳PAHMA支链为核的胶束结构,临界胶束浓度约为0.01 mg/mL。该共聚物由于PAHMA支链上的脒基可以在CO2和水存在下质子化,具有可逆的CO2响应性。Dex-g-PAHMA共聚物在5-1000μg/mL浓度范围内都没有细胞毒性;Dex-g-PAHMA接枝共聚物胶束可以作为药物载体负载阿霉素(Dox)。Dox负载于胶束的PAHMA核内,胶束中Dox的负载量随着共聚物中的脒基取代度的增加而增大。当胶束负载Dox后,细胞相对存活率随着胶束浓度的增加而大幅下降。负载Dox的共聚物胶束可以被MCF-7细胞有效地内吞,并且可以对细胞器内弱酸环境快速响应而释放出Dox进入细胞核。Dex-g-PAHMA共聚物有望作为药物载体应用于抗癌药物的传输和控制释放。
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