目的研究阿托伐他汀(Atorvastatin,Ato)对冈田酸(Okadaic acid,OA)引起的tau蛋白过度磷酸化和神经炎症是否有保护作用,进一步阐明阿托伐他汀在OA介导的空间学习记忆障碍、胶质细胞激活、炎症因子释放和神经元损伤的神经保护作用及其机制,为阿托伐他汀对防治具有tau蛋白病变的阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病提供新的理论依据。方法C57BL/6小鼠体重18-22 g,6-8周龄,雄性,共40只。采用随机数字法分为5组,即对照组、OA组、Ato(1 mg/kg)+OA组、Ato(10 mg/kg)+OA组和Ato(10 mg/kg)组,每组8只小鼠。Ato1+OA组、Ato10+OA组、Ato10组小鼠每日灌胃(i.g.)给予阿托伐他汀,剂量为1 mg/kg或10 mg/kg,对照组和OA组给予等体积的蒸馏水,连续给药6周。实验第31天,各组小鼠右侧海马微量注射OA(150 ng)或生理盐水进行模型的制备。实验第36天,进行行为学Morris水迷宫实验,其中定位航行试验训练5天,随后是空间探索试验1天。水迷宫实验后,取材,应用Nissl染色法观察小鼠海马各区域锥体神经元形态;酶联免疫吸附法测定小鼠海马和皮层组织中炎症相关因子TNF-α、IL-1β和IL-6的含量;蛋白免疫印迹法检测Ser396位点磷酸化tau、tau5、S9位点磷酸化GSK-3β和磷酸化Akt,以及IL-1β和TNF-α表达;免疫组织荧光染色观察小鼠海马各区域胶质细胞标志蛋白Iba-1和GFAP的表达情况。结果动物行为学Morris水迷宫实验结果表明海马注射OA能引起小鼠空间学习和参考记忆障碍,表现在与对照组相比较,小鼠逃避潜伏期明显延长、进入平台象限次数、穿越平台次数和平台象限游泳时长占总游泳时长比例明显降低(P<0.01),游泳轨迹杂乱,没有趋向性;而与OA组相比,Ato1+OA组和Ato10+OA组小鼠逃避潜伏期显著减少,此外空间探索实验中进入目标象限次数、穿越平台次数和目标象限游泳时长占总游泳时长比例显著提高(P<0.05),游泳轨迹趋向性明显。Nissl染色结果显示注射OA对小鼠海马区锥体神经元损伤明显,阳性染色细胞明显减少(P<0.01),给予阿托伐他汀10 mg/kg的Ato10+OA组锥体神经元损伤减少,阳性染色细胞比OA组明显增多(P<0.01)。免疫荧光染色显示在小鼠海马不同区域,OA组较对照组出现了明显Iba-1和GFAP表达水平增高,免疫阳性细胞数量增多(P<0.01),表明小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,而Ato10+OA组Iba-1和GFAP表达及阳性细胞计数显著减少(P<0.01)。ELisa法检测OA明显提高了海马和皮层组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的含量,免疫蛋白印迹法结果也显示OA组海马组织中TNF-α和IL-1β表达增多,表明海马注射OA能诱导星形胶质细胞和小胶质细胞活化,引起炎症相关因子释放增多;而Ato10+OA组炎症相关因子含量明显减少(P<0.01)。此外,OA能抑制p-Akt和S9位点p-GSK-3β的表达水平(P<0.01),增加了S396位点的p-tau蛋白水平(P<0.01);Ato10+OA组上调了p-Akt和p-GSK-3β的表达水平,同时下调了p-tau蛋白水平(P<0.01,P<0.05)。所有的实验结果中单独加阿托伐他汀(10 mg/kg)组与对照组相比都没有统计学意义。结论1、阿托伐他汀对冈田酸介导的tau过度磷酸化和神经炎症引起的小鼠空间学习记忆障碍具有保护效应。2、阿托伐他汀可能是通过上调Akt/GSK-3β通路减少了过度表达磷酸化tau水平及抑制胶质细胞活化,从而对冈田酸介导的神经损伤发挥保护效应。