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免疫应答是一个高度精密而复杂的调控过程,能够维持机体内环境稳态和防御疾病的发生发展,T细胞在免疫应答中起主导作用。T细胞的功能调节涉及整个基因转录谱水平的调控。转录后修饰是控制细胞基因转录最主要的调控模式。甲基转移酶EZH2通过催化组蛋白H3K27发生三甲基化来抑制靶基因的表达,参与各种细胞生命活动如细胞分化、细胞周期、代谢和凋亡等的表观遗传学调控。因此,EZH2对T细胞的表观调控及机制的挖掘与探索对于理解T细胞的生理学活动和解析T细胞相关疾病的病理机制具有非常重要的意义。EZH2相互作用蛋白对其功能的发挥起决定性的作用。我们的研究发现了一种EZH2新的互作蛋白,即DNA修复蛋白Ku80。我们发现在T细胞正常状态下EZH2不能发挥甲基转移酶活性来甲基化Ku80。而是Ku80所参与组装的DNA-PK复合体磷酸化EZH2,改变H3K27me3的表达水平,通过促进DNA修复和抑制细胞凋亡来促进T细胞在正常活化和增殖过程中基因组的稳定性。EZH2对于同一细胞的不同状态可能会发挥不同的功能。因此,我们进一步研究在疾病中特别是炎症状态下,EZH2对T细胞的表观调控及机制。我们建立了P.acnes致敏、LPS诱导的小鼠肝损伤模型以模拟临床暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure,FHF)的发病状况。FHF是指由于多种原因导致的大量肝细胞坏死或肝功能显著异常的临床急性综合症。我们给予该模型EZH2抑制剂GSK126输注治疗,发现GSK126能够显著缓解肝损伤和提高小鼠生存率。通过更进一步的机制研究,我们发现抑制EZH2可以影响DC的成熟,在炎症免疫应答中对T细胞的功能有着决定性的作用。综上所述,我们发现了EZH2对于不同状态下的T细胞发挥两种不同的调控作用及机制。在正常状态下,EZH2与DNA-PK相互作用,通过促进DNA修复和抑制细胞凋亡来维持T细胞基因组的稳定性;而在炎症状态下,EZH2能够调控DC的成熟与功能,显著影响病理性T细胞的功能,从而缓解疾病的发生发展。我们的发现为EZH2的新功能拓展了思路,为临床相关免疫性疾病的治疗提供了新策略和潜在靶点。