研究背景:奥氮平是治疗精神分裂症的一线用药,其临床疗效和不良反应与血浆药物浓度相关。欧洲神经精神药理学会与药物精神病协会（ArbeitsgemeinschaftfurNeuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie,AGNP）最新指南强烈推荐对奥氮平进行治疗药物监测,然而目前国内临床医生对奥氮平用药仍以经验为主导,缺乏科学依据。研究目的:1建立一种高效液相色谱-串联质谱（High performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS）检测人血浆中奥氮平和 N-去甲奥氮平的方法,应用于临床中奥氮平治疗药物监测;同时在国内人群中初步评估AGNP推荐的奥氮平治疗参考浓度范围是否适用。2基于临床日常奥氮平治疗药物监测数据,考察采用奥氮平治疗的精神分裂症患者血浆奥氮平及其代谢产物N-去甲奥氮平浓度的影响因素,为临床医生合理用药提供参考数据。研究方法:1以d8-奥氮平为内标,采用甲醇乙腈混合液蛋白沉淀处理血浆样品,色谱柱为phenomenex Phenyl-Hexyl柱（50×4.6mm,2.6μm）,流动相A为5mmol甲酸铵水溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速为0.6ml/min,柱温40℃,进样量2μL。采用电喷雾离子源,正离子模式,多反应监测模式扫描。考察该方法的线性、精密度和准确度、提取回收率、基质效应、专属性、残留效应和稳定性。同时收集临床奥氮平治疗药物监测数据,并与AGNP推荐的奥氮平治疗参考浓度范围进行比对。2收集北京回龙观医院544例奥氮平治疗的精神分裂症住院患者的稳态奥氮平及其代谢产物N-去甲奥氮平的血浆浓度数据,并从病历系统中提取患者的一般资料,统计分析年龄、性别、体重、合并用药和肝肾功能异常对奥氮平及其代谢产物N-去甲奥氮平血浆浓度的影响。研究结果:1奥氮平在3.2-160ng/ml范围线性良好,准确度为-8.56%-1.5%,精密度小于6%,提取回收率为93.90%-97.79%,残留效应小于10%;N-去甲奥氮平在1.6-80ng/ml范围线性良好,准确度为-6.88%-5.87%,精密度小于11%,提取回收率为87.62%-93.39%,奥氮平和N-去甲奥氮平的归一化基质因子均在0.80-1.20之间,方法选择性好。AGNP推荐的奥氮平治疗参考浓度范围适用于国内患者。2多元线性回归分析结果提示奥氮平的日剂量、患者的性别、年龄、BMI、合并用药及肝肾功能异常可以解释约45%的奥氮平血浆浓度变化。进一步分组比较分析发现高龄、女性组患者奥氮平血浆浓度明显高于低龄、男性组;肥胖组奥氮平剂量校正血浆浓度明显低于非肥胖组;合并丙戊酸钠组奥氮平血浆浓度明显低于单一使用奥氮平组;未发现肾功能异常对奥氮平血浆浓度有明显影响。同时本研究发现性别和体重也是奥氮平代谢产物N-去甲奥氮平血浆药物浓度的重要影响因素。研究结论:本研究建立了一种前处理简单、分析时间短、准确度高,并能同时检测奥氮平及N-去甲奥氮平血浆浓度的HPLC-MS/MS检测,可应用于精神科奥氮平治疗药物监测。奥氮平治疗药物监测数据分析提示,奥氮平在个体间的药代动力学存在较大差异,患者的性别、年龄、BMI、合并用药等均是奥氮平血浆浓度的影响因素,临床医生在使用奥氮平进行治疗时,应考综合虑所有因素的结合效应,合理制定给药方案。