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目的:胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物Exendin-4对β细胞具有多重作用。本项研究旨在探讨Exendin-4改善脂毒性β细胞氧化应激损伤与炎症信号通路TLR4-NF-κB的关系。方法:1.细胞实验:（1）观察Exendin-4对棕榈酸（PA）诱导的β细胞氧化应激的影响。体外培养βTc6细胞,用0.5mmol/L PA干预24小时,然后分别用25,50,100nmol/L浓度的Exendin-4干预72小时。检测β细胞TLR4、NF-κB亚基P65和NADPH氧化酶亚基p47 phox蛋白表达情况以及ROS水平。（2）研究TLR4表达水平与Exendin-4干预PA诱导的β细胞氧化应激的关联。运用RNAi慢病毒载体（siRNA）或携带TLR4过表达慢病毒载体转染β细胞调控TLR4表达;而后0.5mmol/L PA干预24小时,然后用100nmol/L浓度的Exendin-4干预72小时。检测β细胞凋亡,胰岛素分泌水平,P47 phox蛋白表达情况和ROS水平。（3）探讨TLR4表达水平对Exendin-4干预H2O2诱导的β细胞氧化应激的影响。运用上述方法调控β细胞TLR4表达;100umol/L H2O2干预β细胞24小时,然后用100 nmol/L Exendin-4干预72小时。检测β细胞凋亡,胰岛素分泌水平,P47 phox蛋白表达和ROS水平。（4）观察Exendin-4对TLR4激动剂（LPS）或NF-κB激动剂（TNF-α）诱导的β细胞氧化应激的干预作用。使用10 mg/L LPS或50 nmol/L TNF-α干预β细胞24小时,然后用100 nmol/L Exendin-4干预72小时。检测β细胞凋亡,胰岛素分泌水平,P47 phox蛋白表达和ROS水平。2.动物实验:研究艾塞那肽（Exenatide）对高脂饮食诱导的肥胖大鼠氧化应激的作用,以及与TLR4表达的关系。应用普通SD大鼠和TLR4基因敲除大鼠经高脂饮食后给予皮下注射艾塞那肽16周,分别测量体重体长,检测血清TCHO、TG、LDL、FFA、INS、FBG水平,检测胰腺细胞凋亡,TLR4、NF-κB亚基P65、P47 phox蛋白表达情况和ROS水平。3.技术手段:Western blotting检测TLR4、NF-κB亚基P65和NADPH氧化酶亚基p47 phox蛋白表达情况,TUNEL法检测细胞凋亡,ELISA法检测胰岛素、FFA水平,活性氧检测试剂盒检测ROS水平,全自动生化分析仪检测血TCHO、TG、LDL、FBG。结果:1.Exendin-4以浓度依赖性方式抑制TLR4、NF-κB亚基P65和NADPH氧化酶亚基p47 phox蛋白的表达,降低β细胞内ROS水平（P<0.05）。2.沉默TLR4的表达增强了Exendin-4对PA诱导细胞的保护作用,减少β细胞凋亡,改善胰岛素分泌水平,减弱氧化应激（P<0.05）。TLR4过表达则减弱了Exendin-4的保护作用（P<0.05）。3.Exendin-4可减少H2O2诱导的β细胞凋亡,改善胰岛素分泌水平,减弱氧化应激（P<0.05）。沉默TLR4的表达增强了Exendin-4对H2O2损伤细胞的拮抗作用（P<0.05）。TLR4过表达削弱了Exendin-4的保护作用（P<0.05）。4.Exendin-4抑制TLR4激动剂和NF-κB激动剂诱导的β细胞凋亡,改善胰岛素分泌水平,减弱氧化应激（P<0.05）。5.艾塞那肽干预降低普通SD肥胖大鼠Lee’s指数、FFA、FBG、HOMA-IR,增加胰岛素水平,减少细胞凋亡,抑制TLR4、NF-κB亚基P65、P47 phox的蛋白表达和ROS水平（P<0.05）。与普通SD肥胖大鼠相比,TLR4敲除肥胖大鼠体重,HOMA-IR,细胞凋亡,TLR4和NF-κB亚基P65表达降低,氧化应激水平降低（P<0.05）。同时,TLR4敲除进一步放大了艾塞那肽对肥胖大鼠的良性干预作用（P<0.05）。结论:Exendin-4拮抗脂毒性诱导的β细胞氧化应激与抑制TLR4-NF-κB通路有关。本研究揭示了Exendin-4拮抗脂毒性β细胞氧化应激的新途径。