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研究背景和目的:据2015年美国癌症协会(ACS)公布的癌症统计数据表明,2012年全球胃癌新发病例超过95万例,其中东亚地区发病率最高,死亡病例约73万例[1]。据国内相关统计[2],2012年我国胃癌发病率和死亡率分别为31.28/10万、22.04/10万,发病人数为42.4万例,仅次于肺癌,高居国内各种癌症第二位,死亡人数为29.8万例,位居肺癌和肝癌之后,高居国内各种癌症第三位。肿瘤的侵袭和转移是导致胃癌患者死亡的主要原因,胃癌转移的途径主要有淋巴结转移、血行播散和腹膜种植转移,伴随胃癌D2根治术在临床的广泛普及,局部淋巴结转移已并非胃癌复发的最主要原因,而腹膜转移却逐渐成为胃癌复发的主要问题,胃癌腹膜转移可能导致患者出现消化道梗阻、恶液质、顽固性腹水等并发症,不仅降低了患者的生活质量,且预后极差,是胃癌患者不能彻底治愈的主要原因之一。据文献报道[3],进展期胃癌发生腹膜转移的概率为10%,而进展期胃癌患者行根治术后高达40%~50%会出现腹膜转移,是导致胃癌患者死亡的主要原因之一。有研究表明腹膜转移占胃癌患者总复发率的33%~50%,且伴腹膜转移的胃癌患者5年生存率低于35%[4]。Nishimura等[5]研究显示,胃癌腹膜种植转移的机理主要包括:(1)胃癌病灶突破浆膜,癌细胞自浆膜脱落,脱落的癌细胞多为胃癌原发灶,也可来自于淋巴结或其它脏器转移灶,此外,还包括如术中解剖分离、血块残留、断端淋巴管中存留的癌细胞脱落等导致的传播;(2)癌细胞在腹腔内游走并黏附于腹膜,其中胃癌细胞发生上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),使胃癌细胞获得了更多的间充质细胞的表型,增加了肿瘤侵袭和迁移的能力,是胃癌腹膜转移中较为重要的步骤之一;(3)癌细胞发生侵袭并诱导新生血管生成,进而发展为腹膜转移灶。目前针对胃癌腹膜转移的治疗方式主要有手术治疗(如姑息性手术、减瘤术、腹膜切除术等)、化疗(如全身化疗、腹腔热灌注化疗等)、放疗、分子靶向治疗等[6]。胃癌腹膜转移与癌细胞的生物学特性及腹膜特征密切相关,需多种细胞因子、黏附分子、血管新生因子及蛋白水解酶的共同参与。转化生长因子β(transfoming growth factorβ,TGF-β)是TGF-β超家族成员之一,目前在人体内至少已发现三种TGF-β亚型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3),其中TGF-β1在人体内含量最多,研究最为广泛。TGF-β1是一种多功能的多肽类细胞因子,在肿瘤发生、血管生成、免疫抑制、细胞外基质的产生、损伤修复以及纤维化中均扮演了重要的角色。据文献报告[7-9],TGF-β1在大肠癌、前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中均表达增高,其高表达与肿瘤进展、转移及预后均密切相关。在胃癌中,国内外大量研究皆显示TGF-β1呈高表达状态,并且与胃癌的发生、浸润及转移密切相关[10-11]。目前TGF-β1在胃癌原发灶中的表达国内外已研究较多,但TGF-β1在腹膜转移灶中的表达暂未见相关文献报道,本实验旨在初步探讨胃癌中TGF-β1表达水平与胃癌腹膜转移的相关性,并揭示其临床意义,为进一步研究其在胃癌腹膜转移中的作用提供依据。方法:随机选取2010年1月至2015年7月泸州医学院附属医院胃肠外科实施外科手术切除,术中肉眼可见腹膜转移灶组织,术后病理检查证实为胃癌且伴有腹膜转移的临床病例47例(伴腹膜转移者行姑息性手术切除),同时随机选择同期获得根治性切除且术中肉眼见无明显腹膜转移灶、术后病理检查证实不伴大网膜转移的胃癌临床病例57例。使用免疫组化SP法检测TGF-β1在伴腹膜转移胃癌的肿瘤原发灶癌组织及腹膜转移灶癌组织中的表达水平,同时检测TGF-β1在不伴腹膜转移胃癌的原发灶癌组织中的表达水平,了解伴与不伴腹膜转移的两组胃癌间其原发灶癌组织中TGF-β1的表达差异,以及伴腹膜转移胃癌原发灶癌组织与腹膜转移灶间TGF-β1的表达差异,分析伴腹膜转移胃癌患者原发灶癌组织中TGF-β1的表达与临床病理因素间的关系,分析胃癌腹膜转移的发生与临床病理因素及TGF-β1的表达水平间的关系,以及伴与不伴腹膜转移的两组胃癌患者其临床病理因素间的差异,并分析影响胃癌腹膜转移的独立因素。结果:1.TGF-β1在伴有与不伴有腹膜转移的胃癌原发灶癌组织中阳性表达率分别为72.34%(34/47)、50.88%(29/57),两组比较具有统计学差异(P<0.05)。2.TGF-β1在伴腹膜转移的胃癌原发灶及腹膜转移灶癌组织中的阳性表达率分别为72.34%(34/47)、89.36%(42/47),两者比较具有统计学差异(P<0.05)。3.胃癌腹膜转移的发生与癌组织浸润深度、组织学分型密切相关,且与TGF-β1表达相关(P<0.05)。4.伴腹膜转移的胃癌患者肿瘤原发灶中TGF-β1阳性表达率与癌组织浸润深度、组织学分型相关(P<0.05),与年龄、性别、肿瘤直径及部位无关(P>0.05)。5.与不伴腹膜转移胃癌患者比较,伴腹膜转移胃癌患者其浆膜浸润阳性率、黏液腺癌和/或印戒细胞癌阳性率显著增高,且具有统计学差异(P<0.05)。6.Logistic回归分析显示癌组织浸润深度、组织学分型以及TGF-β1表达状态是胃癌发生腹膜转移的独立因素(P<0.05)。结论:1.胃癌腹膜转移与肿瘤细胞组分化程度及类型有明显关系,粘液腺癌及印戒细胞癌可能具有更强的腹膜转移潜能。同时,胃癌腹膜转移也与胃癌进展密切相关,尤其与肿瘤累及浆膜关系密切,提示胃癌腹膜转移是胃癌晚期发生的生物学行为。2.TGF-β1在胃癌腹膜转移过程中可能扮演了重要角色,胃癌中TGF-β1阳性表达率增高提示其具有更高的腹膜转移潜能,TGF-β1可作为胃癌腹膜转移靶向治疗指标之一。