模拟移动床色谱分离氨鲁米特对映体过程的研究

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氨鲁米特(Aminoglutethimide)是一种有效抑制肿瘤生长的手性药物,但是外消旋氨鲁米特用作药物时副作用明显。研究发现该药物的两种对映体中,R型对映体起主要的甾体激素抑制作用,而S型对映体对甾体激素抑制作用很弱,所以,从用药安全和新药研发角度考虑,对外消旋氨鲁米特进行制备拆分制备获得高纯R型对映体的研究具有重要意义。本文采用连续分离色谱SMB工艺及其改进技术Varicol工艺对氨鲁米特对映体进行制备拆分,分别从模拟和实验的角度研究氨鲁米特对映体的拆分过程,并对两种工艺的分离性能进行了评价。主要的研究内容与结果如下:基于氨鲁米特对映体在几种有机溶剂中的溶解度以在Chiralcel OD固定相拆分性能的研究,选择流动相为正己烷/乙醇/乙醇胺[30/70/0.1(v/v/v)]。实验测定了氨鲁米特对映体在Chiralcel OD固定相上的竞争吸附平衡,由Modified Langmuir竞争吸附等温线模型拟合平衡数据,取得良好的拟合效果。建立了Chiralcel OD填充柱的动态吸附分离氨鲁米特对映体的数学模型,采用gPROMS软件中有限元正交配置的方法获得稳定的数值解,且根据实验数据确定了填充柱的空隙率、轴向扩散系数和传质阻力系数等柱模型参数。实验测量Chiralcel OD填充柱吸附分离氨鲁米特对映体的流出曲线,并与模型预测结果相比较,验证Chiralcel OD填充柱数学模型模拟优化的精度。建立了SMB工艺和Varicol工艺分离氨鲁米特对映体的非线性动态吸附分离数学模型,采用gPROMS软件中有限元正交配置的方法获得稳定的数值解。以三角理论为指导设计了传质阻力存在下两种工艺分离氨鲁米特对映体的操作条件,并在VARICOL-Micro装置上进行分离实验,获得了单一对映体(S-AG,R-AG)纯度大于99.0%的产品。比较实验和模型预测结果,验证了建立的两种工艺的数学模型的可靠性。此外,对SMB和Varicol工艺的分离氨鲁米特对映体的实验结果进行比较,结果发现5柱Varicol工艺的产率较6柱SMB工艺提高了约20%,而溶剂消耗量未增加;Varicol工艺的手性固定相使用量减少,有效降低串联系统的压力,大大降低了设备和材料的投资费用,降低了分离成本。
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