甲基化反应是有机合成领域中常用的反应步骤,许多重要的化工及医药中间体的合成都需要经过甲基化反应。最常见的有二甲基亚砜、咖啡因、可待因、香草醛、氨基比林、甲氧苄氨嘧啶以及农药乙酰甲胺磷等。在安乃近的合成过程中,中间体安替比林便是由吡唑酮甲基化后制得的,而4-酰胺基安替比林是由氨基安替比林先经过氨基保护后再进行甲基化反应而得。近年来,常用甲基化试剂硫酸二甲酯的高毒性越来越多的引起人们的重视,因此,选择合适的替代品或设法减少其用量对人身安全及环境保护具有重要的意义。本文主要以吡唑酮为原料分别用硫酸二甲酯、磷酸三甲酯及碳酸二甲酯进行了一系列N-甲基化的实验。探索了碳酸二甲酯以及磷酸三甲酯这些低毒的甲基化试剂替代硫酸二甲酯的可行性。本文通过对硫酸二甲酯甲化吡唑酮的动力学研究,测定了各个因素(主要是温度、原料配比、反应时间)对反应速率的影响,确定了反应速率与这些因素的关系。本文尝试了用碳酸二甲酯及磷酸三甲酯作甲基化试剂,探究反应的可行性。其中,碳酸二甲酯作甲基化剂,在本文的几个条件下,N-甲基化产物(安替比林)的产率很低,不能满足工业化生产的要求；与硫酸二甲酯相比,磷酸三甲酯作甲基化剂时目的产物安替比林收率偏低,且反应后处理更难,碱处理所需氢氧化钠量远远增多,产生更多的废盐。因此,也不能替代硫酸二甲酯甲化吡唑酮。硫酸二甲酯的两个甲基都能参与甲基化反应,但两个甲基贡献的难易及程度不同,第一个甲基的反应速率相当快。实际生产中的N-甲基化反应,几乎都只利用一个甲基,但在实验中发现,对于该反应,硫酸二甲酯的第二个甲基也能很好的参与反应(即硫酸单甲酯也参与甲基化反应)。寻找合适的反应条件,充分利用第二个甲基,无论在理论上或实际生产中都具有重要的意义。