【摘 要】
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二苯并七元环类化合物由于其特殊的三环结构,常作为新药研发的结构支架。在现有的药物中,有许多药物都是以二苯并七元环作为结构单元,结构不同的二苯并七元环类药物具有不同的生物活性。本文以新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的重要中间体为先导化合物,设计合成了第一类二苯并硫杂卓酮类化合物,再对第一类化合物的结构进行改造,得到第二类二苯并环庚酮并噻吩类化合物,并设计了一条新的合成路线。最后将第二类化合物的羰基还原,
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二苯并七元环类化合物由于其特殊的三环结构,常作为新药研发的结构支架。在现有的药物中,有许多药物都是以二苯并七元环作为结构单元,结构不同的二苯并七元环类药物具有不同的生物活性。本文以新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的重要中间体为先导化合物,设计合成了第一类二苯并硫杂卓酮类化合物,再对第一类化合物的结构进行改造,得到第二类二苯并环庚酮并噻吩类化合物,并设计了一条新的合成路线。最后将第二类化合物的羰基还原,得到对应的醇。本文总共合成了28个二苯并七元环类化合物,并检测了第一类和第二类化合物对乙肝细胞的ccc DNA的抑制作用,从而评价了这些化合物的抗乙肝病毒活性。本论文主要分为两大部分:(1)设计并合成了第一类二苯并硫杂卓类化合物Ⅰ-8(a-c),这三个化合物以玛巴洛沙韦药物的重要中间体二苯并硫杂卓酮类化合物为母核,对其进行适当的改造,在原有结构基础上,在其中一个苯环上引入了吡咯烷基。吡咯烷作为重要的含氮杂环,是许多具有生物活性的天然产物的核心,且在许多候选药物中都有吡咯烷结构。第一类化合物合成后,我们通过体外细胞实验检测了这三个化合物对乙肝细胞的ccc DNA的抑制作用,实验结果表明,这三个化合物对ccc DNA没有明显抑制作用。(2)对第一类化合物结构进行改造,用噻吩替换了七元环上的硫原子,由此设计合成了第二类二苯并环庚酮并噻吩类化合物,同样,通过体外细胞实验对这些化合物进行了生物活性检测,测试了它们对乙肝细胞内ccc DNA的抑制作用,实验结果显示,化合物Ⅱ-10和Ⅱ-12k对ccc DNA具有明显抑制效果,之后,我们通过CCK-8实验检测其细胞毒性,结果表明,化合物Ⅱ-10和Ⅱ-12k的细胞毒性低。由此可知化合物Ⅱ-10和Ⅱ-12k不仅对ccc DNA具有抑制效果,且细胞毒性低,有希望作为抗乙肝病毒的先导化合物,为抗乙肝病毒药物的研究提供了一个新的研究方向。
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