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分子影像是一门新兴的前沿综合交叉学科,融合了分子生物学、化学、数据处理、图像处理等技术,它应用影像学方法,对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究,可以在分子细胞水平上实现生物有机体生理、病理变化的实时、无创、动态、在体成像,为研究基因治疗、生物体生长发育、疾病发生发展和药物在体定量评估及动力学变化等提供定性、定位、定量信息。作为分子影像的一种重要模态,光学分子影像与其他成像技术相比,具有灵敏度高、无放射性、结果直观、测量快速以及费用低廉等诸多优点,已发展成为一种理想的小动物在体成像方法,并在生命科学研究领域中得到了不断的应用。自发荧光断层成像是一种新兴的光学分子成像技术,具有高灵敏度、高信噪比和对环境反应快速的独特优势,通过精确定位体内自发荧光光源来定量地反映生物体的分子细胞水平变化,可用于肿瘤研究和药物研发等领域。
自发荧光断层成像的最终目的是定量并定位重建出小动物体内的荧光光源即靶细胞。由于生物组织具有强散射的特点,从而导致荧光光子在组织内部不再沿直线进行传输,而是经过大量的散射,偏离了原来的传播轨道。同时,利用光学检测仪器在组织边界处探测得到的荧光散射光强是各边界点的离散数值,数量有限,而要求解的组织内部点的数量非常巨大,所以自发荧光断层成像是一个非适定问题,病态性非常严重,其解不唯一且对测量误差及噪声非常敏感。因此,如何降低自发荧光断层成像的病态性,精确重建出组织内部的荧光光源,就成为自发荧光断层成像研究的核心问题,这就需要从前向问题、逆向问题和原型系统三个方面进行深入的研究,为自发荧光断层成像在肿瘤研究和药物研发领域的应用奠定理论、算法和系统基础。本文的研究工作也是从上述几方面开展的,主要内容包括:
①提出了基于全局弱式无网格方法对光子在生物组织中的传播进行仿真。首先,使用有限元方法必须要对生物组织进行网格剖分,并对网格数据进行必要的预处理。其次,由于呼吸、心跳的影响,真实的小鼠实际上是一个与时间和空间相关的四维几何模型,其边界也并非一个固定的边界,而是一个移动的边界。再次,有限元算法的自适应技术实现起来也是比较复杂的。针对上述问题,本文在生物光子学领域提出了基于Galerkin的全局弱式无网格算法,以移动最小二乘近似为基础,仅仅需要布置一系列的节点,而不需要任何节点连接信息和单元信息,从而避免了复杂的网格剖分过程。利用数值仿体和物理仿体进行了实验,并与有限元算法和MonteCarlo方法的计算结果进行了对比。实验结果充分证明了基于Galerkin的全局弱式无网格算法的可行性,显示了算法在光学分子影像领域的应用潜力。
②提出了一种基于局部弱式无网格方法对光子在生物组织中的传播进行仿真。基于Galerkin的全局弱式无网格算法在计算系统矩阵过程中需要利用背景网格进行数值积分,因此不能算作为“真正的”无网格方法。针对这一问题,本文提出了无网格局部Petrov-Galerkin方法求解自发荧光断层成像前向问题,以避免使用全局背景网格。当对某一离散节点应用局部弱式时,数值积分将会在该节点的局部积分域上进行,此积分域也可以用于定义权函数。对于区域内的一点来说,其局部积分域可任取规则简单的几何形状,并且可以在该局部区域内计算数值积分。对于靠近边界的节点来说,只需用局部网格计算。因此,该方法完全不需要背景网格,是一种“真正的”的无网格算法。
③发展了一种基于点的自适应有限元重建算法。生物组织几何形体非常复杂,常用的基于单元的有限元重建算法随着网格进一步细分,单元数将会急剧增加,而且在四面体网格剖分时,单元数的增幅远远大于节点数的增幅,从而极大地降低了光源的重建效率。针对上述问题,本文发展了一种基于节点的自适应有限元光源重建算法,不仅可以有效地缩减系统矩阵的维数、提高光源重建效率,而且也可以更为精确地重建出较小体积光源的位置。同时,算法采用了先验光源可行区域的策略以降低自发荧光断层成像逆向问题的病态性。利用匀质和非匀质数值仿体对算法进行了验证,光源的强度和位置都可以得到很好的重建,并与基于单元的有限元重建算法进行了效率比较,结果显示该算法的效率远远高于基于单元的有限元重建算法。
④提出了一种自适应无网格多光谱/类多光谱光源重建算法。无网格方法相对有限元方法来讲,仅仅需要布置一系列的离散节点,而不需要任何节点连接信息和单元信息,从而避免了复杂的网格剖分过程。其次,离散节点的位置对重建光源精度也会产生较大的影响。再次,在降低自发荧光断层成像病态性所采用的多光谱策略中,常用带通滤光片进行多光谱信息采集,而带通滤光片半高宽较窄、价格较高和透射率较低(一般在40%-50%)。针对上述问题,本文提出了多光谱或类多光谱自适应无网格重建算法,不仅避免了网格剖分过程,而且结合自适应技术,可以对体内光源进行精确地重建。算法通过融合多光谱或类多光谱信息,有效地降低了自发荧光断层成像逆向问题的病态性,同时也避免了由可行光源区域确定所带来的定位误差。利用数值仿体和物理仿体对算法的性能进行了验证,结果显示该算法可以对体内的自发荧光光源进行精确的重建。
⑤初步设计构建了自发荧光断层成像原型系统并进行了验证,初步设计了Micro-CT成像装置。为了验证自发荧光断层成像前向问题和逆向光源重建算法,需要构建真实的自发荧光断层成像原型系统,进行生物组织仿体或小动物的实验,以获取实验数据并进行处理,从而可以更好地说明算法的有效性和可行性。本文设计了多模态自发荧光断层成像原型系统,主要包括两部分:自发荧光断层成像部分和Micro-CT部分。设计制作了非匀质和匀质生物组织仿体,进行了成像实验,验证了成像系统。