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一、研究背景: 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是遗传-环境-代谢应激相关性的肝脏疾病,在病理上包括单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)及由其演变而来的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)和脂肪性肝硬化(fatty liver cirrhosis,FLC)等类型。 1998年Day等提出了“二次打击”的NAFLD发病机制:“初次打击”主要是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),它通过促使外周脂肪分解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积,并诱使肝细胞对损害因子的敏感性增高;“二次打击”主要是氧应激、脂质过氧化、线粒体解偶联蛋白(TNF-α的调节基因)表达增加、细胞因子及Fas配体被诱导活化,从而引起炎症和纤维化。 “二次打击”学说强调了NAFLD发病机制中线粒体、氧应激、脂质过氧化及细胞防御机制改变的作用及其相互关联的关系。这无疑会促进相关分子生物学的研究,探寻与NAFLD遗传敏感性有关的基因,开拓临床防治对策的新思路。但目前临床上还缺乏可靠的氧应激和脂质过氧化等生化标志物,故对疑有炎症和纤维化的脂肪肝患者常进行组织学检查,以期提供合理有效的治疗方法。该学说还处于萌芽阶段,尽管提出了基本概念,但总体理论体系仍不够完整,有待进一步的研究。 NAFLD是典型的代谢性疾病,脂质代谢异常贯穿了其发病的整个过程。正常情况下机体内的游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)在肝脏与外周脂肪组织间进行循环,肝细胞内没有多余的脂质沉积例。当长期大量高脂饮食(FFA摄入过多)及发生IR(脂肪组织分解,FFA释放增加)等时,FFA则过多地进入肝细胞。由于FFA是具有高度细胞毒性的两性分子,导致肝细胞线粒体功能损伤,脂肪酸β氧化障碍,肝细胞能量稳态发生改