钩吻(GelsemiumelegansBenth.)为马钱科植物胡蔓藤的全草,民间一直应用钩吻原植物治疗各类疼痛。钩吻的主要有效成分为吲哚类生物碱,其中钩吻素子(koumine)是钩吻生物碱单体中含量最高的一种成分。本课题组先期系列研究表明钩吻素子具有高效低毒的抗慢性疼痛和抗类风湿性关节炎作用,提示钩吻素子具有创制新型药物的重大潜能。　　然而,在先期工作中我们在大鼠坐骨神经慢性束缚损伤(chronicconstrictioninjury,CCI)模型上观察到,单次s.c.钩吻素子后镇痛效应达峰时间为1h,有效作用持续时间仅5-6h;在大鼠药动学研究中发现,灌胃给予钩吻素子的绝对生物利用度为53.7％,该药可能有部分经过首关消除而遭到破坏或者不完全吸收,生物利用度较低。而且,钩吻素子作为治疗慢性疼痛和抗类风湿性关节炎的候选药物,治疗疗程长,钩吻素子设计成长效缓释剂型,将减少给药次数,增加患者的顺应性。鉴此,本文从制剂方面着手,通过考察钩吻素子的基本理化性质,研究钩吻素子的肠吸收动力学,确定钩吻素子是否具备设计为缓释制剂的基础条件;进而以羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)为缓释材料,制备钩吻素子亲水凝胶骨架缓释片,并以释放度为指标对其开展质量评价,以期开发出质量可靠以及药物释放稳定、缓慢、完全的钩吻素子缓释片。　　主要内容如下:　　1.建立了HPLC测定钩吻素子含量的方法　　该法稳定可靠,为下述钩吻素子理化性质考察、钩吻素子大鼠肠吸收动力学研究和钩吻素子缓释片制备及质量考察奠定方法学的基础。　　2.钩吻素子的基本理化性质　　测定钩吻素子在不同pH缓冲液中,甲醇、乙醇、纯水中的平衡溶解度(37℃),结果表明钩吻素子微溶于乙醇,溶解于甲醇,易溶于pH2.5~8.0的磷酸盐缓冲液和纯净水。测定钩吻素子在不同pH中正丁醇/水系统中的油水分配系数LogP,结果显示钩吻素子在酸性条件下水相分配较多(LogP<﹣1);在中性和碱性条件下油相分配较多(LogP>1)。钩吻素子水溶液稳定性考察表明钩吻素子在4℃、25℃和37℃的中性和碱性条件下较稳定,其含量仅降解了在原含量的6%以内。在pH3,37℃下放置25天其含量降解了10.96%。　　3.钩吻素子的大鼠在体肠吸收　　通过在不同肠段结扎,考察不同pH灌流液和不同浓度钩吻素子灌流液在大鼠体内肠吸收情况,了解其吸收特性。结果表明小肠为钩吻素子主要吸收窗,十二指肠,空肠,回肠各段对钩吻素子的吸收无显著差异(P>0.05);钩吻素子吸收速率不受自身质量浓度影响,吸收机制符合被动扩散方式;钩吻素子在不同pH灌流液中吸收有显著性差异(P<0.05)。上述结果提示,钩吻素子适合设计成通过控制药物扩散而延长吸收时间的骨架缓释制剂。　　4.钩吻素子凝胶骨架缓释片的制备和质量考察　　以HPMC作为缓释骨架材料,采用粉末直接压片法制备体外释药12h的钩吻素子缓释片。以累积释放度为指标,采用单因素考察释药因素,结合正交试验优化处方,并对缓释片进行质量考察。实验结果显示,优化处方制备的钩素子缓释片2h内累积释放度为35-40%,6h内累积释放度为60-65%,12h内累积释放度为90%以上,提示钩吻素子在12h内稳定、缓慢、完全释放。其工艺重现性、释放均一性和含量均匀度良好。　　上述研究提示:　　1.钩吻素子理化性质和肠吸收特性符合制备口服缓释剂型的基础条件。　　2.成功制备了钩吻素子体外释药12小时缓释片,其在12h内稳定、缓慢、完全释放,其工艺重现性、释放均一性和含量均匀度良好。