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目的:检测SETD2在伊马替尼敏感和伊马替尼耐药的慢性髓系白血病(CML)细胞系中的表达情况,研究SETD2对于CML伊马替尼耐药性的影响以及具体的作用机制,探究是否有与SETD2相关的小分子抑制剂可以提高伊马替尼的敏感性。方法:在伊马替尼敏感和伊马替尼耐药的CML细胞系中,通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)方法和immunoblotting方法检测SETD2的表达水平。运用shRNA干扰技术和amaxa核酸转染仪技术分别在伊马替尼敏感和伊马替尼耐药的CML细胞系中敲低和过表达SETD2,运用qRT-PCR和immunoblotting方法分别检测SETD2敲低或过表达的效率后,通过细胞增殖和凋亡实验分析SETD2对CML细胞系伊马替尼耐药性的影响;通过流式染色以及克隆形成实验检测SETD2对CD34~+CD38~-CML干细胞的影响。并通过RNA-sequence测序和染色质免疫共沉淀(ChIP)实验找出SETD2-H3K36me3调控的下游潜在的靶点,并通过rescue实验进一步验证。通过细胞增殖和凋亡实验、流式染色和克隆形成实验分析小分子抑制剂JIB-04是否可以逆转SETD2下调所导致的CML细胞系伊马替尼耐药的现象和逆转CD34~+CD38~-CML干细胞的比例。结果:在伊马替尼耐药的CML细胞系中,SETD2在蛋白水平上的表达量明显下降且可被蛋白酶抑制剂MG132所逆转。SETD2敲低后促进了CML细胞系对伊马替尼的耐药,并且使得CD34~+CD38~-CML白血病干细胞(LSKs)的数量增加;而SETD2过表达则成功逆转了这一现象。同时,SETD2表达下调进而导致了一系列与干性调节相关的基因过表达,其中以ERG和MYCN的变化最为明显。ERG和/或MYCN的敲低以及小分子抑制剂JIB-04的使用,可以成功逆转SETD2下调所导致的伊马替尼耐药的现象。结论:SETD2下调导致ERG和MYCN的表达量增加,进而促进了CML细胞系伊马替尼的耐药。敲低ERG和/或MYCN,以及给予小分子抑制剂JIB-04都能够有效地逆转CML细胞系中伊马替尼的耐药现象。