【摘 要】
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作为内质网（endoplasmic reticulum,ER）上的磷脂酶,神经病靶标酯酶（neuropathy target esterase,NTE）催化磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine,PC）和溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine,LPC）的脱酰基反应。内质网是细胞内脂肪储存细胞器——脂滴（lipid droplet,LD）形成的场所。PC和LPC的
【基金项目】
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国家自然科学(青年)基金项目； 重庆市自然科学基金项目；
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作为内质网（endoplasmic reticulum,ER）上的磷脂酶,神经病靶标酯酶（neuropathy target esterase,NTE）催化磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine,PC）和溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine,LPC）的脱酰基反应。内质网是细胞内脂肪储存细胞器——脂滴（lipid droplet,LD）形成的场所。PC和LPC的代谢与LD的生物发生、脂肪代谢密切相关。本文对NTE与ER、LD的定位进行了深入研究,借助靶向定量脂质组学技术揭示NTE催化区表达对细胞脂质代谢的作用,获得了以下研究结果:1.NTE的N端跨膜结构域足以将NTE定位在内质网上。N端调节域虽然对NTE在内质网上的正常分布起着一定作用,但其并不与内质网结合。调节域对NTE正常内质网定位的作用与其中的3个环核苷酸结合结构域有关。虽然每个环核苷酸结合结构域不是NTE正常内质网定位所必需的,但是它们之间可能存在协同作用,从而影响NTE的正常内质网分布。2.NTE并不结合脂滴,这是由于N端的跨膜结构域始终将其镶嵌在内质网膜上,调节域阻碍着催化域与脂滴结合。相反,NTE的C端催化域,即NTE酯酶活性区（NTE esterase domain,NEST）能与脂滴结合。在人神经母细胞瘤细胞（SK-N-SH）中,NEST的表达影响脂滴形成,抑制脂滴的融合生长。3.NTE的敲减并不影响细胞内脂肪（triacylglycerol,TG）水平和脂滴形成,NEST的稳定表达却能促进细胞内TG的积累。4.靶向定量脂质组学研究发现,NEST的超表达直接降低SK-N-SH细胞内LPC水平,而不改变PC含量。NEST超表达主要是降低了含长链（C原子数量在13-20）、饱和、单不饱和脂肪酰基的LPC水平;同时促进了细胞内TG生成,特别是含油酰基脂肪生成;降低了细胞内脂肪酸（fatty acids,FA）水平,特别是长链和超长链的多不饱和FA。此外,NEST的表达还广泛地影响着其他LPC、PC、神经酰胺、鞘磷脂及胆固醇的代谢。定量PCR结果表明,NEST的表达对细胞脂肪代谢的作用,主要是通过增加二酰基甘油酰基转移酶（diacylglycerol acyltransferase,DGAT）和过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）基因的表达来实现。这些结果深入阐明了NTE与内质网和脂滴的定位关系,全面揭示了NTE的催化活性增加对细胞脂质代谢的作用,进一步阐明了NTE的结构、亚细胞定位和催化功能。
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