外侧杏仁核αCaMKII在创伤后应激障碍样行为中的作用研究

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创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder,PTSD)是一种由极端恐怖性事件导致的慢性精神疾病,对机体产生持续性的严重不良影响。到目前为止,仍缺乏对PTSD具有特异性疗效的治疗药物或治疗手段。PTSD的核心病症主要表现为恐惧记忆的消退受损以及异常焦虑情绪的产生,而外侧杏仁核(Lateral amygdala,LA)又与恐惧和焦虑情绪的调控密切相关,但其分子和细胞机制仍未探明,因此揭示PTSD的病理机制尤为重要。已有研究表明,Alpha型钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶II(alpha-Ca2+/calmodulindependent protein kinase II,αCa MKII)的升高会引起异常的焦虑情绪。LA脑区αCa MKII含量的改变是否损害了恐惧记忆的消退,进而导致PTSD相关表型的产生?为此本文通过整体行为学与分子生物学方法,对LA脑区αCa MKII的改变与PTSD样症状之间的关系及其机制进行了深入的研究,以期望为PTSD相关药物的研发寻求潜在的治疗靶点。研究结果如下:1.PTSD易感性小鼠的筛选及LA脑区αCa MKI相关分子含量升高(1)通过单一延长应激(Single prolonged stress,SPS)建模方法筛选出了听觉恐惧消退受损与产生显著焦虑情绪的PTSD易感性小鼠。(2)PTSD易感性小鼠LA脑区突触小体αCa MKII和p-αCa MKII-Thr286的含量显著提高。2.前脑αCa MKII高表达导致PTSD样行为的产生以及AMPA受体内化受损(1)听觉恐惧消退时期,前脑αCa MKII高表达损害了转基因小鼠恐惧记忆的消退。(2)前脑αCa MKII高表达使得转基因小鼠产生了显著焦虑情绪。(3)NM-PP1抑制外源性αCa MKII的表达,逆转了转基因小鼠听觉恐惧消退的受损,并且恢复了焦虑情绪水平。(4)在听觉恐惧消退过程中,前脑αCa MKII高表达损害了转基因小鼠LA脑区AMPA受体的内化作用和Glu A1Ser845/Ser831的去磷酸化。3.特异性上调LA脑区αCa MKII导致PTSD样行为的产生以及AMPA受体内化受损(1)特异性上调LA脑区αCa MKII的表达损害了小鼠听觉恐惧记忆的提取和消退。(2)特异性上调LA脑区αCa MKII的表达使得小鼠产生了显著焦虑情绪。(3)在听觉恐惧消退过程中,特异性上调LA脑区αCa MKII的表达损害了小鼠LA脑区AMPA受体的内化作用和Glu A1Ser845/Ser831的去磷酸化。综上,我们的研究首先观察到,PTSD易感性小鼠LA脑区αCa MKII的含量显著升高。进一步的研究发现,特异性增加前脑或LA脑区αCa MKII的表达,不仅可以引起PTSD样症状的产生,而且抑制了恐惧消退过程中AMPA受体的内化和Glu A1Ser845/Ser831的去磷酸化。因此,我们的结果证实了,LA脑区αCa MKII的升高可能是导致PTSD样表型产生的原因,此发现为PTSD的临床治疗提供了新的思路。
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