背景：2型糖尿病是一种慢性的代谢疾病，临床上主要体现为高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。2型糖尿病也是一种慢性炎症疾病，最近的研究证实巨噬细胞从抗炎症的M2型转化成炎症性的M1型是导致胰岛功能障碍的关键因素。因此，抑制炎症反应对改善2型糖尿病的血糖水平和细胞功能具有显著效果。烟酸及其G蛋白偶联受体GPR109A在脂肪代谢及炎症调控中发挥重要的作用，之前的研究发现GPR109A在小鼠胰岛β细胞中高表达，激活GPR109A能抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。多西环素是四环素家族的一种广谱抗菌素。除了抗菌功能，多西环素还发现具有一定的抗肿瘤、抗炎症和抗氧化功效。　　目的：本研究的目的是探索具有抗炎症功能的GPR109A和多西环素是否可以开发成潜在的治疗2型糖尿病的新靶点和分子药物。　　方法：本研究利用免疫组织化学、免疫荧光染色、原位杂交和Western blot等检测GPR109A、胰岛素和胰高血糖素在胰岛?细胞中的表达。实时定量RT-PCR检测INS-1、NIT-1胰岛细胞及纯化胰岛的GPR109A水平。雄性6周龄db/db小鼠的饮水中添加低剂量多西环素10周，实验期间进行组织、生理和生化分析。利用脂多糖LPS及多西环素体外刺激MIN6胰岛细胞。利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测胰岛素分泌、血糖、血脂、cAMP和其它生化参数。　　结果：利用两种多克隆抗体，证实了小鼠胰岛β细胞和人胰岛β细胞高表达GPR109A。原位杂交实验检测到人胰岛细胞GPR109A的mRNA而无高度同源的GPR109B。GPR109A在糖尿病患者和db/db糖尿病小鼠细胞中的表达明显降低。同时，与对应的癌旁组织正常胰岛相比，胰岛素瘤的GPR109A显著下降。与刚分离的小鼠胰岛相比，INS-1和NIT-1胰岛细胞GPR109A的mRNA水平严重下调。用人或鼠源GPR109A表达载体转染INS-1细胞，烟酸处理后发现，GPR109A的激活导致胞内cAMP累积的下降及GSIS的减弱，这些效果在预先用百日咳毒素处理后均完全消失。　　经多西环素处理，db/db小鼠肾周与附睾脂肪重量显著减少。虽然体重、饮食、饮水无差异，但Lee氏指数变小。肝脏重量无变化但颜色渐趋红嫩，炎症细胞数量减少，且伴随肝糖原增加和总胆固醇下降。血液中高密度脂蛋白胆固醇增加，而总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、和转氨酶活性降低。葡萄糖耐受和胰岛素敏感性得到改善，同时，禁食血糖、胰岛素、HOMA-IR指数和晚期糖基化终末产物下降。虽然血液多西环素的水平仅累积到亚杀菌浓度（83-144 ng/ml），血液脂多糖LPS有所降低，而C-反应蛋白降低极为显著。乳酸水平没有变化，表明线粒体呼吸功能未受抑制。胰岛中TUNEL标记阳性细胞减少而PCNA阳性细胞比例增加，提示胰岛细胞凋亡减少而增殖提高，这解释了胰岛数量、细胞比例和细胞质量的增加，然而胰岛尺寸减小导致胰岛质量无显著变化。再则，胰岛中CD68阳性巨噬细胞减少，提示胰岛内炎症反应减弱。分离纯化db/db小鼠胰岛，结果发现多西环素处理组的胰岛素含量及GSIS水平更高。另外，多西环素体外刺激纯化的Balb/c小鼠胰岛导致GSIS增加，而对照抗生素氯霉素和左氧氟沙星则无此功能。最后，LPS刺激MIN6胰岛细胞分泌炎症因子IL-1?、TNF?和INF-?，提高胞内iNOS水平，同时抑制GSIS；用多西环素处理MIN6细胞则能抵消LPS的促炎症性及对GSIS的抑制作用。　　结论：GPR109A在糖尿病胰岛细胞中的表达显著下降，但其在糖尿病防治中的作用仍有待研究。另外，饮水中添加低浓度多西环素降低db/db小鼠脂肪和血糖水平，表明其有望成为潜在的抗糖尿病药物。