CD137是一种可诱导的细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子受体(tumornecrosis factor receptor, TNFR)超家族成员，广泛表达于激活后的T细胞、NK细胞等人体免疫细胞的表面。CD137L属于肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosisfactor super family, TNFSF)成员，是CD137的配体，主要表达于激活后的抗原呈递细胞。作为一对重要的共刺激分子，CD137/CD137L通过在免疫细胞间传递活化、增殖或者凋亡信号来调节T细胞介导的免疫反应。CD137与其配体CD137L相连后，激活NF-kB信号途径，进而使相关免疫细胞表达BcI-XL、Bc1-2和Bfl-1等抗凋亡蛋白，使T细胞、B细胞、单核细胞及树突细胞等避免了凋亡。随着对CD137/CD137L共刺激信号途径的研究增多，以CD137、CD137L为靶点的抗肿瘤临床研究亦取得了显著进展。动物模型和临床试验证实，干预CD137/CD137L共刺激信号途径可以增加肿瘤抗原特异性T细胞的数目和活性并抑制肿瘤生长，为癌症的免疫治疗提供了新的靶点和发展方向。　　尽管关于CD137、CD137L的基因及蛋白研究越来越多，但多限于体外培养细胞和小鼠模型。对于CD137，特别是CD137L在人体正常或肿瘤组织中的表达知之甚少，这限制了以CD137/CD137L为靶点的抗肿瘤免疫治疗的应用。我们利用流式细胞分析、常规及荧光免疫组织化学法、荧光共聚焦显微检测等手段，较为全面地检测了CD137和CD137L在人体正常免疫细胞和淋巴造血组织、肿瘤（特别是淋巴瘤和白血病）细胞和组织中的表达水平。为更好地揭示CD137、CD137L之间的作用机理及CD137/CD137L共刺激分子在抗肿瘤免疫治疗的临床应用提供理论依据。　　一、CD137、CD137L在人体正常淋巴造血组织中的表达　　在正常的扁桃体、淋巴结、脾脏和胸腺等淋巴造血组织中，我们发现CD137主要表达于初级滤泡和次级滤泡生发中心的网状细胞内，这些细胞在形态上和滤泡树突状细胞一致;进一步研究证实了CD137是滤泡树突状细胞的独特分子标记。在B细胞集中的套区和滤泡间的T细胞区很少有CD137的表达;生发中心内的T细胞、骨髓中的成血细胞前体和各种骨髓基质成分也没有CD137的表达。应用流式细胞分析和荧光双染，我们还发现静息T细胞不表达CD137，但激活后的T细胞（主要是CD8+T细胞）表达CD137。　　CD137蛋白的独特表达方式支持了CD137是生发中心反应中滤泡树突状细胞和B细胞相互作用的重要的调节者的推测，而接下来观察到的CD137L在人体正常淋巴组织中的表达方式更加重了这一推测。　　在正常的扁桃体、淋巴结、脾脏和胸腺等淋巴造血组织中，CD137L主要在初级淋巴滤泡和次级淋巴滤泡套区中的细胞上表达，免疫荧光染色及荧光共聚焦实验证实，CD137L的表达方式是以细胞膜上表达为主，而在细胞质中的表达则相对较弱。经免疫荧光双染和流式细胞分析确认，绝大多数初级淋巴滤泡和次级淋巴滤泡的套区中的CD20+B细胞表达了CD137L;生发中心里的CD20+B细胞，其CD137L的表达要弱得多或基本不表达。CD137L还在血液及骨髓中的部分B细胞上表达。此外，在淋巴结内，部分内皮细胞上也有CD137L的表达。研究中还发现，有相当一部分表达CD137L的细胞为记忆B细胞;CD137L是记忆B细胞的独特分子标记。浆细胞不表达CD137L，静息及激活后的T细胞都不表达CD137L。　　另外，在正常及恶性非淋巴造血组织（如骨骼肌、心脏、肾上腺、乳房、卵巢、前列腺、结肠、胃、肺、肾脏和肝脏等）中，基本没有观察到CD137的表达。同样，在以上所列正常非淋巴造血组织中，除扁桃体和胎盘的部分内皮细胞外，没有观察到CD137L的表达。在部分来自于上皮及间充组织的肿瘤中（如子宫内膜样卵巢癌、孤立性纤维瘤、滑膜肉瘤和鳞状细胞癌等）有CD137L的表达，但表达水平相对较弱。　　CD137及CD137L蛋自在淋巴造血组织中的独特表达方式说明，CD137/CD137L共刺激信号途径对于维持B细胞的稳态至关重要。利用抗CD137及CD137L的抗体所作的免疫荧光双染实验显示，在初级淋巴滤泡和次级淋巴滤泡的生发中心，表达CD137的树突状细胞及表达CD137L的B细胞紧密相依。这种特定的免疫组织框架既为B细胞接受来自树突状细胞的共刺激信号提供了便利，也为CD137/CD137L共刺激信号调节免疫反应提供了适宜的环境。　　二、CD137在人体恶性淋巴造血组织中的表达　　CD137不仅在正常的滤泡树突状细胞中表达，也在恶变后的滤泡树突状细胞中表达;表达方式依然以细胞膜上表达为主，胞质中则较弱。这说明滤泡树突状细胞在其恶变过程中没有丧失CD137的表达。进一步研究揭示CD137是鉴别滤泡树突状细胞瘤的分子标记，其它的纺锤状细胞瘤，如降突性皮肤纤维肉瘤和平滑肌肉瘤等，则没有CD137的表达。　　利用免疫组织化学染色技术，我们检测了CD137在265例经典霍奇金淋巴瘤和17例结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤病理组织中的表达情况。我们发现高达85％的经典霍奇金淋巴瘤在其典型的R-S细胞和Hodgkin细胞上表达了CD137蛋白。经荧光共聚焦分析技术确认，CD137在R-S细胞和Hodgkin细胞的细胞膜上和细胞质中均有表达，有时还伴有点状核旁染色。该发现为部分经典霍奇金淋巴瘤起源于滤泡树突状细胞提供了翻译水平的证据。我们在实验中没有发现CD137在结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤病理组织中有表达，这说明可以将CD137应用于经典霍奇金淋巴瘤的临床鉴别诊断。　　原发纵隔大B细胞淋巴瘤在细胞形态、免疫表型和分子生物学特征上与霍奇金淋巴瘤有重叠。我们观察到部分原发纵隔大B细胞淋巴瘤在其状如Hodgkin细胞的非代表性肿瘤细胞上表达了CD137。实验中还发现有50％的灰区B细胞淋巴瘤（不能进一步分型的，临床形态介于弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤之间的B细胞淋巴瘤）表达了CD137。另外，CD137在相当一部分来源于T或NK细胞的淋巴瘤中有表达。　　正常的B细胞不表达CD137，来源于B细胞的非霍奇金B细胞淋巴瘤也不表达CD137。这些B细胞淋巴瘤包括:弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、浆细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤等。尽管实验中没有发现CD137在弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞中表达，但在多数弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤浸润T淋巴细胞上表达强烈。进一步分析发现，CD137在肿瘤浸润T淋巴细胞上表达的水平和肿瘤的预后成正相关。　　利用临床上积累的920例淋巴瘤的病理组织，我们检测了CD137的表达情况。实验中发现，CD137是滤泡树突状细胞瘤和经典霍奇金淋巴瘤的特异分子标记，可以将CD137免疫组织化学染色应用于这些淋巴瘤的临床鉴别诊断中。CD137在部分淋巴瘤中高度表达的现象为以CD137作靶点的抗肿瘤免疫治疗提供了病理组织学依据。　　三、CD137L在人体恶性淋巴造血组织中的表达　　利用临床上积累的1027例淋巴瘤的病理组织，我们检测了CD137L蛋白的表达情况。CD137L在绝大多数非霍奇金B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞上表达，表达方式以细胞膜上为主，但细胞质中亦有表达。　　实验中发现，CD137L在受检的所有毛细胞白血病患者的肿瘤细胞上表达。这不仅意味着CD137L是毛细胞白血病的特异分子标记，还为由早前基因表达谱分析得出的毛细胞白血病有可能起源于记忆B细胞这一推测提供了蛋白质水平的依据。　　套细胞淋巴瘤起源于滤泡套区的B细胞恶变。和套区的B细胞强烈表达CD137L一样，高达97％的套细胞淋巴瘤病患在其肿瘤细胞上显著表达CD137L。进一步分析发现，可以将CD137L作为套细胞淋巴瘤的辅助分子标记应用于临床。　　另外，CD137L在多数滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发纵隔大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤中均有表达。在一小部分鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤和浆细胞淋巴瘤中也发现有CD137L的表达。经典霍奇金淋巴瘤中没有CD137L的表达，髓细胞性白血病、多数T和NK细胞淋巴瘤也不表达CD137L。　　晚期的小B细胞淋巴瘤通常会侵犯骨髓。由于小B细胞淋巴瘤在细胞形态、免疫表型和分子生物学特征上多有重叠，且缺少特异性的诊断分子标记，加上骨髓活检组织中反应性淋巴细胞较多;使得临床上小B细胞淋巴瘤的骨髓侵犯与否及相互间的鉴别诊断较为困难。利用156例临床积累的侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤的病理组织，我们检测了CD137L的表达情况。在正常骨髓中，CD137L在红细胞前体细胞、髓样细胞前体细胞和巨核细胞中都不表达。但CD137L在多数小B细胞淋巴瘤（包括:毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B-前淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤）的骨髓侵犯组织中表达强烈;部分脾边缘带淋巴瘤及不能归类的低恶性度B细胞淋巴瘤骨髓侵犯组织中也有CD137L的表达;但淋巴浆细胞性淋巴瘤的骨髓侵犯组织中基本没有CD137L的表达;骨髓中反应性淋巴细胞不表达CD137L。这些发现说明可以利用CD137L免疫组织化学染色来诊断小B细胞淋巴瘤的骨髓侵犯。由于CD137L蛋白在多数小B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞上表达，因而可尝试将其作为抗该类肿瘤的免疫治疗的潜在靶点来进行临床研究。　　综上所述，CD137L在多数非霍奇金B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞上表达，CD137L信号途径与淋巴瘤的肿瘤形成密切相关。CD137L是毛细胞白血病和套细胞淋巴瘤的诊断分子标记。CD137L免疫染色既可以应用于小B细胞淋巴瘤临床分期，还能将侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞与骨髓中的反应性淋巴细胞区分开来。由于CD137L蛋白在多数B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞上表达，因而可尝试将其作为抗这类肿瘤的免疫治疗的潜在靶点来进行临床研究。