本论文由四章组成,每一章各描述一种靶向型药物的先导化合物发现、衍生物设计及活性优化过程。第1章和第2章是通过靶向宿主蛋白CypA,发现和设计了两种抗病毒活性化合物。CypA作为一种宿主蛋白,凭借其肽基脯氨酸顺反异构酶活性与多种病毒的感染复制均密切相关,它帮助调节肠道病毒71型(EV71)感染入侵宿主细胞时的去衣壳过程,还通过催化调节丙肝病毒(HCV)NS5A蛋白的构象调控着病毒的RNA复制和蛋白的表达。CypA在病毒复制感染过程中的这些关键作用促使我们筛选了本实验室前期报导的一系列小分子CypA抑制剂,并发现了两个对两种病毒均具有强效抑制效果的化合物(14,15)。我们以这两个化合物为先导,通过两种不同的结构改造策略,设计合成了两系列分别对EV71和HCV具有强效抑制活性的化合物。在第1章所设计的25个衍生物中(A1-4、B1-19、C1-2),化合物B2表现出了最强效的抗EV71活性,其EC50值达到了0.37μM,通过进一步的抗病毒机制验证,我们确认化合物B2是目前已知通过CypA抑制机制达到抑制EV71感染的最强效化合物。而在第2章所设计的的25个衍生物中(D1-12、E1-13),化合物D11表现出了最强效的抗HCV活性,其 EC50值达到了0.19μM,进一步的机制验证初步证实了其是先导化合物15的前药分子。最后,化合物B2和D11均可以与其他抗病毒机制的药物在联合给药中表现出强效的协同作用,这些结果为病毒感染的治疗提供了新的策略和方法。第3章是靶向ATF6发现和设计了一类全新机制的抗Ⅱ型糖尿病活性化合物。内质网应激是导致胰岛细胞凋亡,胰岛素抵抗并诱发Ⅱ型糖尿病的一个重要因。ATF6足内质网中的一类膜转运蛋白。在负责缓解内质网应激的UPR作用中,ATF6通过向细胞核聚集并激活下游信号通路,对缓解解内质网应激发挥着关键性的作用。这一作用使其成为了治疗Ⅱ型糖尿的潜在靶点,并吸引我们筛选发现了一个具有促进ATF6入核的先导化合物22。经过后续的一系列结构改造、药理活性评估,我们共设计合成了31个衍生物(25-26、F1-5、G1-15、H1-9)并最终获得了一个可以促进ATF6入核、显著提高胰岛素信号通路敏感性和抑制糖异生功能的化合物H1,更为重要的是该化合物在动物水平上也表现出了强效的控制血糖稳态的活性,因此这一研究成果为Ⅱ型糖尿病的治疗开辟了新的途径。第4章是老药新用导向的靶向PDE2发现和设计肺动脉高压活性化合物。PDE2通过水解体内的两种第二信使cAMP和cGMP,参与调控了体内多种的生理功能。目前的研究结果详细地阐述了 PDE2与肺动脉高压病情发展之间的密切联系,并通过X射线晶体结构指出了其结合位点与其他PDE亚型的结构区别。这些研究结果为开发高选择性PDE2抑制剂作为新型肺动脉高压治疗药物提供了重大契机。在本章内容中,我们采取了老药新用导向的新药发现策略,从本实验室的老药库中发现了老药氯法拉滨对PDE2具有良好的抑制效果,并将其作为先导结构进行优化。经过合理药物设计和化学合成手段,共设计合成了 31个衍生物(29-32、11-6、J1-5、K1-16)。经过初步的活性测试,我们得到了两个强效的PDE2抑制剂K6和K16,其IC50值分别达到了 0.387 和0.334μM,并总结了初步的构效关系。本课题后续的结构优化和深入的药理活性评估目前正在进行中。