论文部分内容阅读
肿瘤是危害人民生命的重大疾病之一,特别是肝癌,由于绝大多数肿瘤患者确诊时已经是晚期,手术切除率低,对于不能手术的患者首选和普遍采用动脉栓塞化疗(TAE)治疗。盐酸阿霉素(又名盐酸多柔比星,doxorubicin)是一种广谱抗肿瘤药,也是TAE的常用药物,但盐酸阿霉素单独经肝动脉注入,仅形成瞬时血浆高浓度,且该药毒性作用较为严重,这些毒性作用使盐酸阿霉素的临床应用受到限制。本文的研究目的在于,借助药剂学手段,以Fe3O4为磁性材料,以PLGA为主要载体材料,将盐酸阿霉素制成用于动脉栓塞的靶向微球制剂—盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球,使药物可以在外加磁场和动脉栓塞术作用下,浓集于肝靶部位,提高盐酸阿霉素的疗效,起到栓塞和化疗的双重作用,降低盐酸阿霉素在其他组织的分布和毒副作用。因此,本文采用化学共沉淀法制备Fe3O4磁性纳米粒并表征其理化特性,采用复乳-液相挥发法制备盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球并考察其形态、粒径、载药量、释放度、磁性等特性,并初步考察其体内栓塞效果。第一部分Fe3O4磁性纳米粒的制备及性质表征本部分以聚乙二醇(PEG)-6000为分散剂,氯化铁和氯化亚铁为反应剂,采用化学共沉淀法,制备Fe3O4磁性纳米粒,并采用透射电镜(TEM)、激光散射粒度仪、振动样品磁强计(VSM)、傅立叶变换红外光谱仪,对磁性纳米粒的形貌、粒度分布、磁性、分散性能等特征进行表征。实验结果表明,Fe3O4磁性纳米粒外貌为球形或类球形,平均粒径为10±6nm;顺磁性良好,饱和磁化强度为76.22emu/g;磁性纳米粒表面包裹的PEG,提高了其在水性介质中的分散性,可以作为磁性靶向药物的磁性材料。第二部分盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球的制备本部分建立了测定微球载药量的紫外分光光度法,以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为主要载体材料,采用液中干燥法制备盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球,通过单因素考察及正交设计确定最佳工艺为:盐酸阿霉素与PLGA质量比为1:25,磁性纳米粒子与PLGA质量比为1:200,内水相与有机相体积比为1:20,PLGA浓度为200mg/ml,超声功率为400W。按最佳工艺制备的微球载药量为1.35%,粒径分布均匀,平均粒径为117±50μm,有一定的磁响应性。第三部分盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球的体外释放及稳定性建立了测定盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球释放度的高效液相色谱法(HPLC),采用恒温振荡透析法研究了盐酸阿霉素PLGA栓塞微球体外释放规律。盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球可以缓慢释药,20d累积释药百分率达95%以上,没有突释现象,释药规律符合Higuchi方程。在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的条件下加速试验6个月,稳定性良好。第四部分盐酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球体内栓塞效果新西兰大白兔肝区固定磁场,通过动脉栓塞术(TAE),将微球经导管注入肝动脉,于注入后30min,拍摄数字减影血管造影(DSA)照片,并于术后14d处死动物取肝脏观察损伤情况,观察微球栓塞效果。实验结果表明,微球可以在肝动脉内起到较好的栓塞效果。