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研究背景与目的：主动脉夹层是致命性的大血管疾病，病情凶险。据流行病学统计，主动脉夹层的全球发病率约为6~9.3/100,000，且呈逐年递增的趋势。主动脉夹层的致病危险因素有：高血压、动脉粥样硬化、肥胖、家族遗传史、吸烟等。发病机制则涉及到主动脉平滑肌表型转化、凋亡、坏死，细胞外基质合成与降解失衡，各种炎症细胞浸润与氧化应激过度激活等。由于主动脉中层平滑肌萎缩，囊性退行性变，基质金属蛋白酶表达上调，弹力纤维与胶原纤维过度降解，造成血管壁稳态失衡，高压血流经主动脉内膜破口进入并撕裂中膜层并形成假腔甚至全层破裂。目前临床上主动脉夹层尚无有效的药物治疗方法。 腺苷酸活化蛋白激酶AMPK（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase）为细胞能量感受及调节分子，位于LKB1下游，可激活细胞内多种激酶，促进葡萄糖降解、脂肪酸氧化，抑制蛋白质合成，维持胞内ATP/AMP平衡。AMPK有α、β、γ三个亚基。催化亚基α亚基有α1和α2两个亚型，两者在心血管疾病中起到不同的作用。目前已有大量实验研究证实AMPKα1激活AKT1/2、mTOR、SIRT、细胞周期蛋白Skp2等激酶，进而在葡萄糖代谢、细胞增殖分化、氧化应激及炎症激活等病理生理过程中发挥抗炎、抗凋亡的保护性作用。AMPKα2抑制内皮源性 ROS激活，改善内皮功能，缓解高血压引起的血管病变，AMPKα2与主动脉夹层形成的相关性研究尚少。本实验研究拟通过临床标本、动物模型等研究AMPKα2在主动脉夹层形成中的作用及机制。 实验方法与结果：取3名主动脉夹层患者主动脉破口处的主动脉中层组织与3名既往无心血管病史的交通意外罹难者正常主动脉中层组织，通过Western和免疫组化方法，观察到夹层患者主动脉中层组织与正常组织相比p-AMPK（Thr172）表达下降，平滑肌表型转化、基质金属蛋白酶家族（MMP-2、MMP-9）及炎症通路激活。于是我们提出假想AMPK可能在主动脉夹层形成中发挥作用。 为验证上述假想，我们构建重组腺相关病毒 rAAV2-AMPKα2及rAAV2-DN-AMPKα2突变失活型载体，钙磷转染包装相应病毒，纯化后干预高脂饲养12周的ApoE-/-C57小鼠2周，AngII（2000ng/kg/min）皮下置泵10天。结果显示：大剂量AngII成功诱导小鼠急性主动脉夹层形成，病理解剖可见主动脉弓或胸主动脉血凝块包裹，部分小鼠肾动脉上方可见腹主动脉瘤样扩张及血栓形成。相应检测发现：小鼠夹层主动脉组织基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9上调，胶原纤维及弹力纤维降解、血管中膜平滑肌表型转化（收缩表型标记蛋白α-SMA、Calponin表达下调，合成分泌表型标记蛋白MMP-2、MMP-9表达上调）、凋亡，中层萎缩，平滑肌细胞减少。中层及外膜有大量炎症细胞浸润，尤其CD68阳性巨噬细胞聚集。而过表达 AMPKα2后，平滑肌收缩型表型表达上调，弹力纤维增多，MMP-2、MMP-9表达下调，炎症浸润及凋亡减少，血管中膜平滑肌表型转化缓解，主动脉夹层发生率显著降低。而过表达 rAAV2-DN-AMPKα2突变失活型载体则未观察到上述保护效应。 结论：动物实验表明，AMPKα2可通过抑制平滑肌细胞表型转化和凋亡、细胞外基质降解、炎症激活等过程，缓解AngII诱导的急性主动脉夹层形成中的血管重塑。