【摘 要】
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帕金森病（PD）是全球第二大流行的神经退行性疾病。PD主要致病因素包括年龄因素,遗传因素和环境因素,环境因素-杀虫剂是我们本篇研究的重点。自1970年来,杀虫剂作为一种农药在农业中广泛使用至今。甲氰菊酯是广谱拟除虫菊酯类杀虫剂的一种。已证实接触鱼藤酮和百草枯等其它杀虫剂会导致患PD风险的增加。但是,长期暴露于甲氰菊酯中是否会增加患PD的风险,尚未可知,其具体致病机制待进一步研究。1.甲氰菊酯诱导星
【基金项目】
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NSFC-新疆联合基金重点支持项目（U1603281）；
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帕金森病（PD）是全球第二大流行的神经退行性疾病。PD主要致病因素包括年龄因素,遗传因素和环境因素,环境因素-杀虫剂是我们本篇研究的重点。自1970年来,杀虫剂作为一种农药在农业中广泛使用至今。甲氰菊酯是广谱拟除虫菊酯类杀虫剂的一种。已证实接触鱼藤酮和百草枯等其它杀虫剂会导致患PD风险的增加。但是,长期暴露于甲氰菊酯中是否会增加患PD的风险,尚未可知,其具体致病机制待进一步研究。1.甲氰菊酯诱导星形胶质细胞产生氧化应激氧化应激会产生大量氧自由基,影响神经细胞的结构和功能,并导致多种神经退行性疾病的发生,是PD重要的发病机制之一。我们选择哺乳动物大脑中分布最广泛的一类细胞-星形胶质细胞作为研究对象。研究发现甲氰菊酯刺激星形胶质细胞后,致使细胞产生大量ROS,增加NOS-2和HO-1的表达,同时伴随抗氧化能力的减弱,包括总SOD和GSH含量降低。在甲氰菊酯造模小鼠中,NOS-2表达升高,抗氧化酶SOD-1和SOD-2表达降低。可见,甲氰菊酯在体外和体内水平均可促进氧化应激。2.甲氰菊酯抑制星形胶质细胞基础自噬甲氰菊酯抑制星形胶质细胞的基础自噬,表现为LC3A/B的生成减少和SQSTM1的表达升高。细胞基础自噬的减少可能是由于甲氰菊酯介导的氧化应激现象抑制自噬上游分子CDK5的表达所致。在甲氰菊酯造模小鼠中,由于多种细胞共同作用的原因,自噬变化与细胞水平略有不同,表现为LC3A/B和SQSTM1表达均增高,自噬流有一定程度的增强。3.甲氰菊酯抑制星形胶质细胞谷氨酸转运体转运功能谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质,当谷氨酸转运体表达减少、转运功能受抑制时,细胞间谷氨酸大量蓄积,引起兴奋性中毒。在PD动物模型中,谷氨酸转运体的表达和功能均受到抑制。我们研究发现甲氰菊酯刺激星形胶质细胞后,GLT-1的表达与转运活性均降低,在甲氰菊酯造模小鼠中,GLT-1的表达也受到一定程度抑制。4.甲氰菊酯诱导星形胶质细胞分泌炎症因子神经炎症在PD发病机理中起重要作用,有学者检测PD死者大脑,发现在黑质致密部（SNpc）和其它受影响区域,存在胶质细胞活化现象,同时炎症因子分泌增加。IL-6是一种可溶性介质,在炎症、造血和免疫反应中具有多效功能。TNF-α作为细胞传递因子,在炎症、宿主防御和器官发育中起重要作用。我们研究发现甲氰菊酯刺激星形胶质细胞及在甲氰菊酯造模小鼠中IL-6和TNF-α的分泌均显著增加。总之,甲氰菊酯促进星形胶质细胞发生氧化应激,抑制其基础自噬,抑制谷氨酸转运体活性,加剧炎症因子分泌。通过我们的研究,揭示了甲氰菊酯的部分毒理学现象和致病机理,希望能为该农药的规范使用和环境保护提供一定理论支持。
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