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目的:膀胱癌是常见的泌尿系恶性肿瘤，病因复杂，发病机制有待研究。JC多瘤病毒(JCPyV)原发感染后常潜伏于尿路上皮组织，可编码致癌蛋白大T抗原(LTag)，是膀胱癌的一个重要危险因素。因此，本研究旨在:通过膀胱癌遗传突变谱分析，揭示疾病发生发展的分子基础;通过临床样本检测结合分子生物学分析JCPyV在膀胱癌发生发展中的作用。 方法:收集65例膀胱癌样本进行全基因组测序，分析基因编码区，基因非编码调控区以及基因结构变异在膀胱癌中发生的情况;收集196例膀胱癌切片样本，进行靶向测序及基因表达与预后关联分析;在体外膀胱癌细胞中通过功能实验探究新鉴定的高频突变基因异常在肿瘤发生发展中的生物学功能;收集肿瘤患者尿液与癌组织以及健康人群尿液，PCR定性定量检测JCPyV基因组在尿液与癌组织样本中的存在情况，免疫组化分析病毒致癌蛋白LTag在癌组织中的表达情况。 结果与讨论:绘制了包括编码区与非编码区在内的膀胱癌遗传突变谱，存在大量的非编码调控区频发突变与基因结构变异，共鉴定到48个显著突变基因。在新鉴定的高频突变基因中，黏附家族G蛋白偶联受体G6(adhesion G protein-coupled receptor G6，ADGRG6)基因增强子存在显著突变，成纤维细胞生长因子受体底物2（fibroblast growth factor receptor substrate2，FRS2）基因发生了显著的串联重复拷贝。这些突变导致靶基因的过表达，而且关联肿瘤的不良预后。血管内皮细胞招募与成管实验显示干扰膀胱癌细胞中ADGRG6与FRS2的表达能抑制其促血管生成的能力。此外，膀胱癌患者尿液JCPyV病毒阳性率为61.5％(32/52)，高于体检健康人群的34.5％(41/119)，且JCPyV阳性的样本中，肿瘤组病毒的拷贝数（均值）要明显高于健康对照组。本研究多维展示了膀胱癌遗传突变谱，揭示了非编码区突变与基因结构变异对膀胱癌肿瘤发生的影响，提示ADGRG6与FRS2可作为膀胱癌抗血管治疗的潜在靶点。