论文部分内容阅读
基质金属蛋白酶1(MMP-1)是基质金属蛋白酶家族中重要的蛋白水解酶,能特异性地降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ和Ⅺ型胶原纤维,在多种病理过程中发挥重要作用,如血管再生、创伤修复、组织形态形成等。因此,寻找高活性的MMP-1抑制剂对于开发治疗关节炎、癌症等疾病的药物具有重要意义。本文进行了以下几方面的工作:
1、首先综述了迷迭香酸及其衍生物的研究概况、MMP-1及其抑制剂研究概况,总结出MMP-1抑制剂的结构特点。
2、根据MMP-1抑制剂的结构特点,结合天然产物筛选结果和计算机辅助药物设计手段,设计并合成了一系列具有潜在活性的迷迭香酸衍生物。
3、对(±)-迷迭香酸及其衍生物的全合成进行了研究,探索了不同反应条件对不同反应的影响,得到一条收率较高的合成路线。
4、采用荧光共振能量转移法(FRET),评价了所设计、合成的一系列迷迭香酸衍生物的MMP-1抑制活性,发现化合物1n,2n,2j展现了很好的MMP-1抑制活性,IC50分别为2.5μM,4.2μM,3.6μM。
5、总结了迷迭香酸衍生物的构效关系,得出结论:在化合物骨架中,当R1基团为亲水基、R2为能与锌离子较好地螯合的电负性大的基团、R3为大的疏水基团时,有利于MMP-1的抑制活性的提高。为我们今后设计更多活性更好的MMP-1抑制剂提供了思路。