【摘 要】
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粘附类G蛋白偶联受体在免疫应答、器官发育、细胞通讯等许多生理活动中发挥着至关重要的作用,同时也作为多种疾病的作用靶点。已知粘附类G蛋白偶联受体能够通过自身蛋白水解过程而发生自我激活,主要通过G蛋白偶联受体自水解诱导结构域中G蛋白偶联受体自水解位点发生自水解作用,从而去除受体胞外侧的抑制性自水解诱导结构域,释放的柄肽结合并激活受体,引起下游信号转导。但由于目前结构信息的缺乏,粘附类G蛋白偶联受体的激
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粘附类G蛋白偶联受体在免疫应答、器官发育、细胞通讯等许多生理活动中发挥着至关重要的作用,同时也作为多种疾病的作用靶点。已知粘附类G蛋白偶联受体能够通过自身蛋白水解过程而发生自我激活,主要通过G蛋白偶联受体自水解诱导结构域中G蛋白偶联受体自水解位点发生自水解作用,从而去除受体胞外侧的抑制性自水解诱导结构域,释放的柄肽结合并激活受体,引起下游信号转导。但由于目前结构信息的缺乏,粘附类G蛋白偶联受体的激活机制和下游信号转导机制仍然存在研究短板。因此,本论文将解析GPR110/G蛋白复合物的冷冻电镜结构,并对其自我激活机制和信号转导机制进行研究。GPR110,也称为ADGRF1,是粘附类G蛋白偶联受体VI亚群的成员,在神经元生长和突触发生中起着关键作用。本文通过双荧光素酶报告基因实验确定了GPR110可以激活全部四种信号通路,在体外纯化表达实验中使用bac-to-bac昆虫杆状病毒表达系统分别共表达GPR110和五种G蛋白的杆状病毒,利用亲和层析及分子排阻层析分离纯化获得完整的复合物,并利用冷冻电镜技术进行复合物蛋白的数据收集及三维重建。本文解析了GPR110与Gq、Gs、Gi、G12和G13复合物的冷冻电子显微镜结构,分析了自栓系激活的GPR110的配体结合模式,探究了GPR110所具有的独特的激活构象及维持这种活性构象的关键分子开关网络。并且通过比较发现Gq、Gs、Gi、G12和G13与GPR110结合方式的差异在于Gα亚基的α螺旋5远端的一个分界点,该分界点将G蛋白的结合方式分为两类:Gq/Gs结合方式与Gi/G12/G13结合方式,揭示了未知的G蛋白结合信息。此外,还探索了很少研究的GPCR/G12和GPCR/G13结合的结构信息。总之,本文鉴定出GPR110是首个能够与所有4类主要G蛋白偶联并形成复合物的多能性G蛋白偶联受体,揭示了其与Gq、Gs、Gi、G12和G13偶联的结构信息,填补了GPCR/G蛋白结合的缺失信息。此外,本文也为理解粘附类G蛋白偶联受体的激活提供了一个框架,这对于进一步研究粘附类G蛋白偶联受体家族自激活机制、G蛋白的选择性以及挖掘GPR110的生理功能具有重要意义。
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