线粒体不仅是提供细胞能量的代谢中心，还是信号转导的一个整合中心，调控了细胞代谢、天然免疫和细胞凋亡等重要生理过程。已有充分证据证明Akt能靶向调节线粒体，而线粒体能否反馈调节Akt尚不清楚。人们已经知道，细胞质膜上的磷脂酰肌醇PI(3，4，5)P3在Akt的激活过程中起着关键作用，PIP3能作为adaptor结合含有pleckstrin-homology(PH)结构域的激酶PDK1和Akt，促进Akt的磷酸化和激活。发现了一个新的能与PIP3直接相互作用的线粒体外膜蛋白Fundc2(NP_076423，将其重新命名为mitochondrial PIP3 bindingprotein，MPB)，并对它在线粒体上调控Akt活性及其生理功能进行了详细探讨。　　首先对它的定位及基本的拓扑结构进行了分析，发现MPB的N端和C端均朝向细胞浆，在线粒体外膜上双次跨膜，且这两个跨膜结构域对于MPB的线粒体定位都是必需的。通过纯化GST-MPB融合蛋白，用一系列包括脂质体pull-down在内的实验验证了MPB能特异的与八种磷脂酰肌醇中的PIP3直接相互作用。更进一步，证明了在MPB的N端外侧存在着一段PIP3-Binding(PB)序列，在HeLa细胞中过表达野生型MPB而非PB缺失的突变体能显著增加PIP3在线粒体的分布，并促进Akt在线粒体上的激活。但敲低MPB的表达水平并不会影响HeLa细胞对胰岛素的响应。　　组织表达谱分析表明，小鼠各组织中MPB的表达量有明显差异，在血小板中表达最为丰富。为了进一步研究MPB/PIP3/Akt通路的生理功能，构建了MPB敲除的C57BL/6小鼠，该小鼠的生长发育未见异常。经检测，Akt在MPB敲除小鼠的血小板中S473和T308位的磷酸化水平明显降低，下游底物Bad中S136位的磷酸化水平相比野生型小鼠也明显下降，提示MPB缺失的血小板中Akt存在失活。　　ABT737是针对Bcl-2/Bcl-xl的BH3类似物，临床治疗白血病时发现它会造成血小板数量迅速下降。和野生型血小板相比，ABT737不仅在体外能诱导MPB缺失的血小板发生更明显的细胞凋亡，腹腔注射ABT737后MPB敲除小鼠的血小板数量也会降低的更多。缺氧是常见的针对线粒体的压力刺激，当小鼠处于低氧(8％O2)环境时，MPB敲除小鼠的血小板由于发生凋亡其数量会明显下降，而野生型小鼠则完全不受影响。把野生型小鼠的骨髓移植入MPB敲除的小鼠能挽救上述表型，同时血小板移植实验证明，MPB缺失的血小板对低氧的敏感性是其自身的特性，与小鼠的体内环境无关。线粒体外膜通透性增加，释放内外膜间隙的细胞色素c等内容物是起始细胞凋亡的关键步骤，Bcl-2家族蛋白能够正调控或负调控上述过程。其中Bad作为BH3-only亚家族成员能与抑凋亡蛋白Bcl-xl结合促进细胞凋亡。推测，Bad的去磷酸化可能会影响其与Bcl-xl相互作用，从而促进血小板凋亡。的确，MPB缺失的血小板中，S136位磷酸化水平下降的Bad与Bcl-xl的相互作用明显增强。　　综上所述，发现了一条新的线粒体MPB通过与PIP3相互作用调控Akt激活的通路，该通路能通过Bad/Bcl-xl之间的相互作用调控血小板凋亡。本研究同时提示，线粒体表面基本的Akt活性对于维持血小板生存是非常有帮助的。初步证据表明，MPB的缺失可能还会削弱血小板的功能，鉴于血小板在止血与血栓形成中的重要作用，以上研究有可能为延长血小板的保存时间及相关疾病的治疗提供新的思路或靶点。