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阴阳家族（YY家族）包含阴阳1（Yin yang1,YY1）和阴阳2（Yin yang2,YY2）两个同源因子,是属于具有4个C2H2区域的GLI-Krüppel锌指蛋白转录因子。YY1是YY家族最早被发现的转录因子,由于其对基因的调控兼具转录抑制和激活双重作用,因此被命为阴阳1。YY2是近年发现的YY家族的另一转录因子,是YY1的m RNA逆转座基因,其核酸和氨基酸序列和YY1高度同源。YY1广泛表达于各物种且参与多种生理过程的调控,然而目前关于YY2的生物学功能及其调控机制的研究报道较少,其在生理、病理上的作用也还不完全明确。在早期的研究中,YY2通常被认为是YY1生物学功能的补充。然而,近年的研究发现YY2在胚胎干细胞维持、神经和心血管系统发育等具有其独特的生物学功能。在肿瘤发生发展方面,与在肿瘤组织中异常高表达、被广泛认为是促癌因子的YY1不同,YY2在多种肿瘤组织中发生突变,且表达量异常低。我们课题组前期研究发现,YY2在乳腺癌中通过促进p53/p21途径阻滞细胞周期进,抑制肿瘤细胞增殖。这些研究结果提示YY2可能是一个潜在的抑癌因子,然而关于YY2在肿瘤发生发展中的作用及其调控机制目前仍然存在很多空白。此外,为何同属于YY家族、高度同源的YY2与YY1因子在肿瘤发生发展中表现出截然相反的作用也仍尚未清楚,需要深入探讨研究。本研究中,我们发现YY2能通过诱导铁死亡从而抑制肿瘤发生发展。我们结合转录组测序、分子生物学、细胞生物学、生物化学以及肿瘤动物模型,系统探讨YY2对肿瘤细胞铁死亡以及通过铁死亡抑制肿瘤发生发展的影响,并揭示其分子机制。同时也探讨YY2和YY1对肿瘤发生发展截然不同的分子调控机制。我们首先发现YY2能显著抑制多种结肠癌细胞的增殖,且其表达量与临床结肠癌的预后呈负相关。我们针对结肠癌细胞HCT116和YY2过表达的HCT116细胞进行RNA-seq转录组测序,并通过差异基因表达分析、基因功能富集分析（Gene Ontology,GO）和功能注释（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）分析,我们发现YY2可能通过胱氨酸/谷氨酸交换转运蛋白SLC7A11参与细胞铁死亡（Ferroptosis）的调控。SLC7A11是位于细胞膜表面的转运蛋白,其下调导致细胞内胱氨酸含量减少,进而导致谷胱甘肽（GSH）合成减少。GSH是维持细胞内氧化还原稳态的重要物质,其减少导致细胞内脂质超氧化的发生,最终触发细胞铁死亡。随后我们在临床结肠癌患者组织中证明了YY2与SLC7A11呈负相关,并利用细胞及动物移植瘤组织证实了YY2通过抑制SLC7A11降低了细胞和组织中GSH的含量,证明了YY2/SLC7A11信号通路参与细胞铁死亡的调控以及肿瘤发生发展的过程。为了进一步揭示YY2对SLC7A11的分子调控机制,我们利用报告基因、染色质免疫共沉淀以及点突变等实验方法证实了YY2能够通过直接结合SLC7A11启动子的-667至-664的CCAT序列进而抑制SLC7A11的转录水平;且发现将YY2第一和第三锌指区域突变后导致其丧失调控SLC7A11转录的功能。这些结果阐明YY2通过其第一和第三锌指区域直接与SLC7A11启动子结合并抑制其转录。YY2因子和YY1因子高度同源,它们的锌指区域同源性高达86%,且YY2所结合的SLC7A11启动子上的DNA核心序列（5′-CCAT-3′）为YY2和YY1共同的DNA结合序列。因此,我们进一步探讨YY1是否也能调控SLC7A11。实验结果发现,与YY2截然相反,YY1显著促进SLC7A11启动子的转录活性,诱导SLC7A11的表达。我们利用DNA亲和力实验（DNA affinity precipitation assay,DAPA）进一步深入解析,发现YY1和YY2对SLC7A11的启动子区域存在竞争结合,且YY1能够显著降低脂质超氧化水平和细胞死亡率,而YY2能消除YY1对脂质超氧化水平和细胞死亡率的抑制效果。因此,我们的结果表明YY2和YY1可通过竞争结合SLC7A11启动子中同样的区域并产生相反的调控作用,从而通过铁死亡对肿瘤发生发展发挥截然相反的功能。综上所述,本课题研究证实了YY2和YY1通过竞争直接结合胱氨酸/谷氨酰胺转运蛋白SLC7A11的启动子并起到不同的转录调控作用,从而对铁死亡起到相反的调控功能,阐明了它们在肿瘤发生发展中起到不同作用的分子机制。同时,这些结果也首次提示了YY1和YY2的表达平衡状态对细胞的命运发挥重要作用,该平衡的失控会导致肿瘤以及其它疾病的发生发展。