1背景根据数据来源,meta分析可分为集合病例数据(Aggregate patient data, APD)和单个病例数据(Individual patient data, IPD) meta分析两种方法。APD meta分析是指直接将多个已发表研究的统计结果进行分析,传统meta分析多为这种形式。IPD meta分析是指利用纳入研究的每一个病例的原始数据信息进行综合统计分析的方法。自20世纪80年代,系统评价和meta分析被认为是循证医学的奠基石和最佳证据来源之一,APD meta分析广泛的应用于医学研究领域。在中医药领域也发表了大量的APD meta分析文章,但中医具有“干预措施多样化”的特点,APD meta分析在进行分析时要么将复杂干预数据作为异质性数据不纳入分析,要么被简单合并为“中医药治疗”或“针刺治疗”,无法体现中医的特点,所得结论多具有不确定性,也不利于指导临床实践。IPD meta分析被认为是系统评价的“金标准”。1991年,国际上第一篇使用IPD meta分析方法评价铂类化疗药物治疗晚期卵巢癌治疗效果的文章在BMJ发表。2000年以来,IPD meta分析文章的发表呈逐年增长趋势,主要应用于癌症、心血管疾病、糖尿病、肝炎、肺炎等领域。但在中医药领域,该方法的应用非常少。目前,仅发表3篇评价针刺治疗效果的IPD meta分析文章。在国内,尚无中医药方面的IPD meta分析应用研究发表。中医药本身及其临床疗效评价与西医存在较大差异,IPD meta是否适用于中医临床研究,其应用于中医疗效评价存在哪些困难和挑战,与APD meta分析相比有何优势、难点等问题将是本研究的重点。2目的分析IPD meta分析的应用方法,中医IPD meta分析的特点以及与APD meta分析相比的优势和劣势,为IPD meta分析在中医临床研究中的推广应用以及正确选择APD和IPD meta分析方法提供借鉴。3方法3.1文献研究全面检索2010-2014年5年间LANCET、BMJ、JAMA、Cochrane Database Syst Rev四种期刊发表的干预性研究IPD meta分析／系统评价。梳理干预性研究中IPDmeta分析方法应用的研究领域、纳入原始研究质量评估方法及统计分析方法。3.2实例研究以中医药治疗普通型手足口病为例,采用IPD meta分析的方法评价其临床疗效,包括以下步骤：1)进行全面的电子检索和手工检索,初步确定合格研究,之后联系作者以获取原始病例数据；2)对原始病例数据进行核查,清理,评估纳入研究的质量；3)将清理后的原始数据合并整理到统一的数据库中；4)重新定义统计分析人群和结局指标,制定统计分析计划及其亚组分析内容(年龄、性别、基线体温和WBC水平)；5)对汇总数据进行统计分析。3.3比较研究(1)为保证可比性,对IPD meta分析纳入研究的发表文献,采用APD meta分析的方法进行评价。(2)基于实例研究结果,对IPD和APD meta分析方法评价结果进行比较。4结果4.1文献研究——干预性研究中IPD meta分析方法研究现状共纳入40篇IPD meta分析文章,其中38篇文章是进行了系统文献检索的系统评价,2篇为meta分析。纳入的40篇文章中16(40%)篇由协作组织参与完成。应用领域上：IPD meta分析在癌症研究中应用最多,有11(37.5%)篇,其次为心血管领域8(20%)篇、外科5(12.5%)篇和神经系统5(12.5%)篇。研究的质量评估方面：40篇IPD meta分析质量评估大致分为对发表文献评估和对原始数据审核两种方法。Cochrane协作网对纳入发表文献通常使用Cochrane推荐的质量评估标准。对原始数据的审核没有统一的标准,通常关注随机、盲法等的实施情况、发表文献研究结果和使用IPD重新计算结果的一致性、缺失和逻辑数据、关键变量基线的均衡性等问题。分析原则和方法上：29(72.5%)篇文章报告采用ITT的原则纳入所有随机分组病例,1篇(2.5%)研究报告使用改良ITT分析的方法。19(47.5%)篇研究使用“两步法”进行疗效评价,11(27.5%)篇研究使用“一步法”进行疗效评价,8(20.0%)篇研究分别使用两种方法进行疗效评价。“两步法”中对生存时间数据的meta分析有三种方法。纳入的40篇IPD meta分析中有33篇研究探讨协变量效果,使用“一步法”的协变量效应分析有三种类型,使用“两步法”的有两种类型。4.2实例研究——中医药治疗普通型手足口病的IPD meta分析通过电子检索和手工检索初步共纳入114篇文章,经与发表文献作者联系,最终纳入2009年行业专项6项中医药治疗普通型手足口病RCT研究,共2609个原始病例数据,其中,中医联合对症治疗与安慰剂联合对症治疗研究2项,中医组、西医组和中西医结合组对照研究4项。中医联合对症治疗与安慰剂联合对症治疗比较：ITT人群共纳入687个原始病例数据。meta分析结果表明：与安慰剂联合对症治疗相比,中医联合对症治疗能显著缩短皮疹疱疹消失时间(HR:1.54,95%CI:1.25 to 1.90; I2=0.0%)。亚组分析结果表明,两种治疗对不同年龄、性别、基线体温和WBC水平的患者皮疹疱疹消失时间的影响差异均无统计学意义(P>0.05)。中医与西医比较：ITT人群共纳入1274个原始病例数据,meta分析结果表明：两组重症发生率、体温恢复正常时间、痊愈率和皮疹疱疹消失时间比较差异均无统计学意义。中西医结合治疗与单独西医治疗比较：ITT人群共纳入1280个原始病例数据,meta分析结果表明：与单独西医治疗相比,中西医结合治疗能显著减少重症发生率(RR:0.36,95%CI:0.19 to 0.67; I2=0.0%),缩短体温恢复正常时间(HR: 1.35,95%CI:1.03 to 1.76; I2=64.7%)。亚组分析结果表明,不同年龄、性别、基线体温和WBC水平的患者两组重症发生率的差异均无统计学意义(P>0.05),不同性别、基线体温和WBC水平患者两组体温恢复正常时间差异均无统计学意义,但不同年龄段患者两组体温恢复正常时间差异有统计学意义(P=0.03)：与单独西医治疗相比,中西医结合治疗能显著缩短年龄≤3岁的患者体温恢复正常时间(HR:1.48,95%CI:1.16 to 1.90; I2=39.2%);对年龄>3岁的患者,两种治疗方法比较差异无统计学意义(HR:0.91,95%CI:0.51 to 1.63; I2=68.9%)。敏感性分析结果：对于全部人群,PPS分析结果与ITT分析结果一致。4.3比较研究——IPD和APD meta分析结果比较4.3.1纳入研究／文献数量比较结果纳入的研究数量和样本量不同,针对2009年行业专项,IPD meta分析共纳入6项中医药治疗普通型手足口病的RCT研究,共2609例病例。APD meta分析纳入8篇发表文献,1571例病例。4.3.2质量评估结果比较通过对IPD审核结果与发表文献结果比较发现：2009行业专项6项RCT研究发表存在发表偏倚、重复发表、不完整结局报告和选择性结局报告等问题。对APD meta分析纳入的8篇文章,按照Cochrane手册推荐风险偏倚评估条目,采用发表文献报告联合IPD审核与仅根据发表文献报告两种方法对风险偏倚进行评估。仅根据发表文献报告的评估结果为：低风险偏倚,29条(72.5%)；不清楚,5条(12.5%)；高风险偏倚,6条(15%)。根据发表文献报告联合]PD审核评估结果为：低风险偏倚,20条(50%)；不清楚,1条(2.5%)；高风险偏倚,19条(47.5%)。4.3.3疗效结果比较分析指标的差别：APD meta分析由于发表文献报告中结局指标定义、分析人群和观测时间点不同、发表文献未报告或信息报告不全面及相同结局指标效应表达方式不同等原因,仅可对3种不同干预措施的4(25%)个疗效指标进行meta分析。而IPD meta分析可对3种不同干预措施的16(100%)个结局指标进行分析。治疗效应的差别：● IPD meta分析结果表明中医组与西医组比较皮疹疱疹消失时间的差异无统计学意义,而APD meta分析研究结果表明中医组皮疹消退时间比西医组皮疹消退时间显著缩短。● IPD meta分析结果表明与单独西医治疗相比,中西医结合治疗能显著降低重症发生率,缩短体温恢复正常时间。而APD meta分析结果表明中西医结合治疗与单独西医治疗两组体温恢复正常时间的差异无统计学意义。统计分析方法的差别：·由于受发表文献报告的限制,APD meta分析对生存时间数据报告均数差及95%CI,IPD meta分析方法则可报告风险比及95%CI。● IPD meta分析可进行基于病例特征的亚组分析,APD meta分析无法进行基于病例特征的亚组分析。● IPD meta分析可排除部分病例进行敏感性分析,APD meta无法排除部分病例进行敏感性分析。5结论(1) IPD meta分析适用于中医临床研究,与APD meta分析相比,IPD meta分析能够更好的避免发表偏倚、提高数据质量、处理异质性和使用更加灵活的统计分析方法。(2)虽然IPD meta分析有诸多优势,但与APD meta分析相比,将花费更多的人力、物力和时间。(3)对于中医临床研究中干预措施和复合疗效指标异质性的问题可通过IPD meta分析亚组分析的方法进行处理。但仍需要更多高质量原始研究的积累和以中医术语编码标准化的实现为前提。(4) IPD meta分析方法应用于中医疗效评价中需要大数据,为促进IPD meta分析研究的开展,中医药临床研究需加快推进注册登记透明化制度、建立临床研究数据共享平台和遵循国际CDSIC标准开展临床试验。