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多药耐药菌尤其是革兰氏阳性菌的出现和广泛传播已对人类健康构成了新的威胁。截短侧耳素作为一类作用机制新颖的天然抗菌药物，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等革兰氏阳性菌均有很强的活性。 为了寻找高效、代谢稳定的新型截短侧耳素类抗菌药物，在对现有截短侧耳素衍生物构效关系全面分析的基础上，结合我们小组以前的研究工作，设计合成了三大系列共计66个新化合物，通过体内体外抗菌活性测试发现了活性优于对照药瑞他帕林（retapamulin）的化合物Ⅱ-07、Ⅱ-08、Ⅱ-10以及Ⅲ-03，此外我们还对水溶性截短侧耳素磷酸酯前药FU-23的合成工艺进行了改进和优化，总收率从最初的10.9％提高到42.8％，更利于放量合成，该化合物正在进行更深入的临床前研究。 1.以GSK公司之前报道的SB-222734为先导化合物，采取关环策略，合成了43个新型的具有二氢异吲哚酮侧链的化合物，体外抗菌活性研究表明，该类化合物大多数表现出较好的活性，绝大多数化合物的活性强于对照药利奈唑烷(linezolid)。其中，化合物Ⅱ-07、Ⅱ-08和Ⅱ-10活性与对照药瑞他帕林(retapamulin)相当或略优，活性最好的化合物Ⅱ-07和Ⅱ-08Ⅱ对金黄色葡萄球菌敏感株，金黄色葡萄球菌耐药株，表皮葡萄球菌敏感株，表皮葡萄球菌耐药株和药肺炎链球菌的MIC值分别为0.0625-0.125、0.0625-0.125、0.0625-0.125、0.0625-0.125和0.0625-0.125μg/mL。 2.在二氢异吲哚酮侧链化合物的基础上，合成了14个新型的具有四氢异喹啉酮侧链系列化合物。体外抗菌活性研究表明，该类化合物大多数表现出中等的活性，强于对照药利奈唑烷，其中，化合物Ⅲ-03活性与对照药瑞他帕林(retapamulin)相当或略优，对金黄色葡萄球菌敏感株，金黄色葡萄球菌耐药株，表皮葡萄球菌敏感株，表皮葡萄球菌耐药株和药肺炎链球菌的MIC值分别为0.0625-0.125、0.0625-0.125、0.0625-0.125、0.0625-0.125和0.0625-0.125μg/mL。 3.此外设计并合成了SB-225586的C-2位氟与羟基取代类似物以及BC-3205类似物，抗菌活性研究表明该类化合物大多数表现出中等的活性，C-2位氟和羟基的引入对活性有一定影响;硫醚侧链与氨基甲酸酯侧链化合物的构效关系不能等同。 4.在最初合成FU-23的路线基础上，我们开发了一条更为简洁的合成路线。新合成工艺路线可以避免使用氰酸银，4-乙酰氧基苯甲酰氯等昂贵的试剂，也避免了柱层析，此外合成起始原料易得，制备成本低廉，总收率从最初的10.9％提高到42.8％，更利于放量合成FU-23。