论文部分内容阅读
第一部分核苷(酸)类似物对HBV相关慢性肝衰竭患者近期生存率的影响目的:评估核苷(酸)类似物治疗HBV相关慢性肝衰竭患者近期生存率的影响,分析影响HBV相关慢性肝衰竭患者预后的因素,建立HBV相关慢性肝衰竭患者的Cox比例风险回归模型。方法:研究对象:收集2003年1月至2010年12月于河北医科大学第三医院和石家庄市第五医院住院治疗的资料较为完整HBV相关慢性肝衰竭患者进行回顾性研究。病例纳入标准:(1)纳入病例诊断符合我国2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》;(2)治疗组为内科常规治疗的基础上加用核苷(酸)类似物治疗,对照组为单纯内科常规治疗;(3)两组在年龄、性别、病情等方面具有均衡可比性。病例排除标准:(1)合并妊娠及HAV、HCV、HDV、HEV、HIV、EBV、CMV等其他病毒感染者;(2)核苷(酸)类似物与中药合用者;(3)实施了外科手术或肝移植者;(4)患者伴有恶性肿瘤、严重免疫系统疾病、血液系统疾病或明显精神病史。治疗方法:治疗组为内科常规治疗的基础上加用核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定单独应用或联合应用)治疗,对照组为单纯内科常规治疗。所有患者定期检查肝功能(ALT、AST、ALB、TB)、凝血功能(INR、PTA)、血肌酐(Scr)、HBV病毒标记物(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)和HBV DNA载量,患者出院后继续随访治疗至16周。本研究以HBV DNA、ALT、AST、TB、ALB、PTA水平、MELD评分及病死率为判定指标。治疗结局分为:(1)好转:临床症状好转,肝功能、血凝、MELD评分等各项指标改善,生存至16周以上;(2)恶化:临床症状加重,肝功能、血凝等各项指标显示肝损害持续加重或出现严重并发症及多器官功能衰竭,16周内经抢救无效而死亡。统计学分析采用IBM SPSS Statistics 19统计软件,计量资料以(mean±SD )表示,并进行Levene检验,若方差齐(P>0.05)则应用t检验进行比较,若方差不齐(P<0.05)则应用t’检验进行比较;计数资料采用χ~2检验。计算治疗组和对照组治疗前及治疗后MELD评分,公式为:MELD = 3.78×[Ln TB(mg/dl)] + 11.2×[Ln INR] + 9.57×[Ln Sc(rmg/dl)] + 6.43×病因(胆汁淤积或酒精性为0,其他为1)。计算治疗组和对照组患者病死率,并对全部HBV相关慢性肝衰竭患者建立Cox比例风险回归模型,分析影响HBV相关慢性肝衰竭患者预后的影响因素。结果:1、纳入病例的人口学与临床资料:本研究共纳入186例HBV相关慢性肝衰竭患者,治疗组131例,对照组55例。治疗组和对照组患者性别、年龄、肝脏基础疾病、并发症、起病诱因、HBV DNA载量、ALT、AST、TB、ALB、PTA、MELD评分等比较差异无统计学意义(P>0.05)。2、治疗组和对照组的HBV DNA转阴率比较:治疗16周后,治疗组HBV DNA转阴者26例,转阴率37.1%;对照组HBV DNA转阴者1例,转阴率5.9%(HBV DNA载量< 500copies/ml视为转阴)。治疗组和对照组HBV DNA转阴率比较差异有统计学意义(χ~2 =6.245,P=0.012),提示核苷(酸)类似物能够抑制HBV DNA复制,降低HBV水平,提高HBV相关慢性肝衰竭患者HBV DNA转阴率。3、治疗后治疗组和对照组肝功能、凝血功能及MELD评分比较:治疗后与对照组相比,治疗组患者TB、MELD评分显著降低,ALB水平、PTA百分比明显升高;治疗后治疗组患者TB、ALB、PTA水平及MELD评分与对照组比较有显著差异,(t t’)检验P值均<0.05。而治疗后ALT、AST水平治疗组与对照组比较无显著差异,t’检验P值均>0.05。结果表明:对HBV相关慢性肝衰竭患者应用核苷(酸)类似物治疗能够明显降低患者的TB水平,改善患者的ALB、PTA水平,降低MELD评分,而对ALT、AST水平无明显影响。4、HBV相关慢性肝衰竭患者HBV病毒标记物不同组合模式:本研究纳入的186例HBV相关慢性肝衰竭患者HBV DNA均阳性,HBV DNA载量范围8.12×102 ~ 9.12×108 copies/ml,全部患者均至少有一个HBV病毒标记物阳性,其中HBsAg(+)HBeAg(+)HBeAb(-)患者占全部病例43.0%,HBsAg(+)HBeAg(-)HBeAb(+)患者占全部病例41.4%,HBsAg(+)HBeAg(-)HBeAb(-)患者占全部病例12.4%,HBsAg(-)HBeAg(-)HBeAb(+)患者占全部病例3.2%,治疗组和对照组患者HBV标记物的不同组合模式所占比例比较无显著差异(P>0.05)。5、治疗组和对照组患者病死率比较:全部纳入HBV相关慢性肝衰竭患者共186例,其中治疗组143例,对照组55例;治疗16周后,全部死亡患者共99例,其中治疗组61例,病死率46.6%,对照组38例,病死率69.1%。治疗组和对照组患者病死率比较差异有统计学意义(χ~2=7.895,P=0.005),提示核苷(酸)类似物能够显著降低HBV相关慢性肝衰竭患者病死率,改善患者的预后。6、HBV相关慢性肝衰竭患者Cox分析:全部纳入病例的生存时间以天为单位,11个协变量分别为:核苷(酸)类似物治疗、性别、年龄、HBV病毒标记物组合模式、ALT、AST、TB、ALB、PTA、HBV DNA载量、MELD评分。对每个协变量做单因素Cox回归分析,在α=0.05水准上,性别、年龄、HBV病毒标记物组合模式、AST均无显著差异(P>0.05);核苷(酸)类似物治疗、ALT、TB、ALB、PTA、HBV DNA载量、MELD评分均有显著差异(P<0.05)。将无显著差异的协变量剔除,对有显著差异的协变量核苷(酸)类似物治疗、ALT、TB、ALB、PTA、HBV DNA载量、MELD评分进一步做多因素Cox逐步回归分析,逐步回归分析过程中发现ALT的P=0.823,差异无统计学意义,故将ALT剔除,对剩余6个协变量继续做多因素Cox逐步回归分析,结果显示:核苷(酸)类似物治疗、TB、ALB、PTA、HBV DNA载量、MELD评分均有显著差异(P<0.05),提示对于HBV相关慢性肝衰竭患者生存率有影响的因素是:核苷(酸)类似物治疗、TB、ALB、PTA、HBV DNA载量、MELD评分。本研究的Cox比例风险回归模型表达式为:h(t, X) = h0(t) exp(0.004 TB + 0.343 HBV DNA + 0.069 MELD - 0.901 NAs - 0.154 ALB - 0.048 PTA)(HBV DNA:log10,copies/ml;NAs:应用核苷(酸)类似物治疗为1,未应用核苷(酸)类似物治疗为0),预后指数PI = 0.004 TB + 0.343 HBV DNA + 0.069 MELD - 0.901 NAs - 0.154 ALB - 0.048 PTA。结论:1、核苷(酸)类似物能够明显提高HBV相关慢性肝衰竭患者的HBVDNA转阴率,改善患者的ALB、PTA水平,降低患者的TB水平,降低患者MELD评分,降低患者死亡的风险,进而降低HBV相关慢性肝衰竭患者的近期(16周)病死率,而对患者ALT、AST下降水平无明显影响。2、HBV相关慢性肝衰竭患者近期(16周)的预后与患者HBV DNA载量、TB、ALB、PTA水平、MELD评分及核苷(酸)类似物治疗有关,HBV DNA载量、TB水平和MELD评分高,ALB、PTA水平低,未应用核苷(酸)类似物治疗的患者预后较差,性别、年龄、ALT、AST水平和HBV病毒标记物的组合模式对患者的近期预后无影响。3、HBV相关慢性肝衰竭患者Cox比例风险回归模型表达式为:h(t, X) = h0(t) exp(0.004 TB + 0.343 HBV DNA + 0.069 MELD - 0.901 NAs - 0.154 ALB - 0.048 PTA)(HBV DNA:log10,copies/ml;NAs:应用核苷(酸)类似物治疗为1,未应用核苷(酸)类似物治疗为0),预后指数PI = 0.004 TB + 0.343 HBV DNA + 0.069 MELD - 0.901 NAs - 0.154 ALB - 0.048 PTA。第二部分核苷(酸)类似物治疗慢性乙型重型肝炎患者近期疗效的Meta分析目的:通过Meta分析系统评价核苷(酸)类似物治疗慢性乙型重型肝炎的近期疗效。方法:检索1990年至2010年在Medline、PubMed、CNKI全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等数据库公开发表的中、英文文献,并辅以文献追述和手工检索的方法,对相关的参考文献严格按照文献纳入、排除标准纳入研究范围,采用RevMan 5.0版统计软件进行Meta分析,应用森林图、漏斗图、失安全系数对判定指标进行检验、敏感性分析和发表偏倚。结果:20篇中、英文文献,共计1240例病例纳入研究,疗效判定指标:HBV DNA转阴率RR = 3.37,95%CI(2.20,5.16),Z = 5.60(P <0.00001);PTA WMD =34.70,95%C(I25.62,43.79),Z =7.49(P < 0.00001);ALB WMD = 4.73,95%C(I2.95,6.51),Z = 5.21(P < 0.00001);ALT WMD = -42.58,95%CI(-59.74,-25.41),Z = 4.86(P < 0.00001);TB WMD = -150.95,95%CI(-199.29,-102.62),Z = 6.12(P < 0.00001);病死率RR = 0.55,95%CI(0.48,0.64),Z = 8.09(P < 0.00001)。结论:核苷(酸)类似物能够明显提高慢性乙型重型肝炎患者HBV DNA转阴率,改善PTA、ALB水平,降低ALT、TB水平,从而降低慢性乙型重型肝炎患者的病死率。