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肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,且死亡率较高。中国是肝癌大国,每年新增病例约占全球的50%左右。90%的原发性肝癌都是肝细胞癌(HCC)。HCC的发生与慢性肝病((包括肝炎病毒感染、酒精相关肝炎、非酒精性脂肪肝)、致癌物暴露(如黄曲霉素等)和遗传等因素有关。由于HCC发生的分子机制较为复杂,目前临床疗法仍有一定局限性。HCC发生有着十分明显的性别差异,几乎在全世界所有人群中,无论病因如何,男性肝癌的发病率都要高于女性。造成肝癌性别差异的因素有很多,其中性激素受体与肝癌的发生发展过程密切相关。越来越多的证据表明,新型雌激素受体G蛋白偶联雌激素受体1(GPER1)在17β-雌二醇(E2)刺激下会激活AKT信号进而促进肝癌细胞的增殖;mTOR-AKT信号通路的活化与肝癌细胞的增殖分化密切相关,而Sin1蛋白是AKT信号上游mTORC2复合物的重要组成部分。但目前研究对于GPER1通过mTOR-AKT信号通路来调控肝癌发生的具体机制尚不清晰。本研究旨在探索在HCC细胞和二乙基亚硝胺(DEN)诱导的急性肝损伤及HCC模型小鼠中,Sin1如何参与雌激素受体信号及mTORC2-AKT信号介导的HCC发生发展。我们的体外细胞实验表明,E2可以诱导Sin1表达。双荧光素酶实验证明Sin1的转录活性同时受雌激素受体GPER1和ERα调控。此外,GPER1在E2作用下可以通过核移位调节Sin1蛋白的稳定性,从而激活mTORC2-AKT信号通路。CO-IP的实验证明Sin1与ERα具有较强的相互作用并进一步影响其转录活性。我们发现,在小鼠急性肝损伤及HCC模型中,GPER1和Sin1-mTORC2-AKT相关信号蛋白表达显著增加;而使用GPER1的拮抗剂G-15对野生型和DEN诱导的急性肝损伤小鼠进行皮下注射后可以逆转这一现象。值得注意的是,在急性肝损伤和HCC小鼠模型中,雄性和雌性之间GPER1和Sin1的蛋白表达均具有显著性别差异。本研究表明,GPER1通过非基因组和间接基因组信号来调控Sin1蛋白的表达。GPER1在E2刺激下能够增强Sin1表达,激活mTORC2-AKT信号传导,从而促进肝癌细胞的增殖和肝再生;另外,Sin1-ERα较强的相互作用在调控ERα介导的炎症和肝癌发生中起着至关重要的作用。最后,Sin1表达与肝癌发生的性别差异性相关,并将可以作为肝癌发生发展的重要生物标志物。