论文部分内容阅读
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)除具有增殖扩增和多向分化潜能外,还具有低免疫原性和免疫调节特性,在修复组织损伤、治疗自身免疫病和诱导移植耐受等方面具有广阔应用前景。MSCs因低表达MHC-Ⅰ类抗原,不表达MHC-Ⅱ类抗原及CD80、CD86和CD40等共刺激分子而获得低免疫原性,逃逸免疫监视,使异基因组织损伤修复成为可能。然而,MSCs修复异基因组织最终分化为特定细胞后,理论上会因其表面MHC分子及共刺激分子表达上调而引起异基因组织排斥反应,而实际上,其在病变部位既增殖分化修复缺损又表现出良好的免疫调节活性,不发生排斥反应。这些现象的机制至今并没有完全阐明,本研究正是由此出发,对其免疫原性变化规律及调节机制进行了初步探讨,为MSC临床应用提供新的理论依据。在本课题的第一部分,我们首先在体外运用成骨分化及干扰素(interferon,IFN)-γ预处理模型,模拟体内组织分化及炎性因子微环境,研究在成骨分化或IFN-γ预处理条件下,MSCs免疫学特性的变化情况及其相关机制。实验结果发现,MSCs在成骨分化液中诱导10天或用IFN-γ预处理48小时后,仍保持低免疫原性,其免疫调节活性也进一步提高。此外,我们还探测到了高水平表达的Jagged-1分子,并证明了MSCs免疫学特性的维持与该分子上调有关。因此推测MSCs分化后或炎性因子作用后可能会具有更强的免疫调节活性,且这种活性具有一定的Jagged-1依赖性,从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应的一种可能机制(见Model picture)。由于我们先前的实验已经发现MSCs能够影响树突状细胞(dendritic cells,DCs)的成熟和分化,从而解释了其发挥免疫抑制功能的一个可能机制,但是MSCs是否也能影响成熟DCs的命运还保持未知。因此,我们在本课题的第二部分也探讨了MSCs对成熟DCs的调节作用,结果惊奇地发现MSCs能够在体外诱导完全成熟的DCs分化成一种Ia低表达、CD11b高表达的新型调节性DCs,强烈抑制淋巴细胞的增殖反应,同时也探测到这种DCs表面Jagged-2分子的大规模上调,并证明了其免疫学特性是Jagged-2依赖性的。我们因而推测MSCs还有可能调节完全成熟的DCs逃脱其抗原递呈后的凋亡命运,使其分化成一种新型的Jagged-2依赖的调节性DCs,间接发挥其免疫调节活性,从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应的另一种可能机制(见Model picture)。