背景:胃癌是我国的第二大致死性恶性肿瘤,早期胃癌的预后显著优于进展期胃癌,而目前以胃镜为中心的筛查手段难以用于普筛,亟待补充。由于早期胃癌形成的分子机制尚不明晰,本研究通过对不同转归的Correa级联反应早期粘膜（萎缩、肠化等）进行全外显子测序,探索胃癌形成极早期的基因组改变,寻找对胃癌高危人群识别有意义的分子标志物。方法:本研究在长期于北京协和医院随访并留取胃粘膜样本和血液样本的患者中,选取长期随访未观察到癌变的萎缩性胃炎患者构成稳定组,选取在行内镜下粘膜剥离术（Endoscopic submucosal dissection,ESD）前6个月以上曾行放大内镜、留取胃粘膜和血液样本的早期胃癌患者构成癌变组,构建回顾性队列。对稳定组患者提取相隔3年以上的同一部位活检样本,对早期胃癌患者提取癌变前背景粘膜和癌变时对照粘膜。通过全外显子测序手段对上述样本的基因突变、突变负荷、突变标签、微卫星不稳定、拷贝数变异等基因组特征进行分析。结果:本研究共纳入15例癌变组患者和15例稳定组患者,分别提取44份和30份背景粘膜样本进行研究。两组粘膜的病理诊断多为肠化。全外显子测序分析显示,稳定组背景粘膜突变频率最高的基因是TTN（13.3%）,而罕有癌症相关基因突变;癌变组背景粘膜中含有更多癌症相关基因突变,如FAT4、PDE4DIP、APC、MGAM和TNFRSF14。稳定组样本的平均突变负荷为0.53±0.59/Mb,其高低与HP感染史（p=0.048）、胃癌家族史（p=0.034）相关。癌变组样本的DNA损伤修复（DNA damage response,DDR）通路的平均突变个数为0.57±1.61个,显著高于稳定组（0.10±0.31个,p=0.013）,DDR通路突变个数与样本突变负荷显著正相关（p<0.001,皮尔森相关系数=0.940）。对样本进行拷贝数变异（copy number variation,CNV）检测,发现癌变组大部分样本（57.1%）富于CNV,且CNV在癌变前的病灶区粘膜和非病灶区粘膜中均有检出;而稳定组所有样本均呈现寡CNV的特征。癌变组富于CNV样本中含有多个癌基因的片段扩增。结论:在癌变形成前,胃粘膜已开始累积基因突变,其中包括部分癌症相关基因,其突变累积与DNA损伤修复通路缺陷相关;在癌变形成前约18个月内,胃粘膜开始出现以拷贝数增加为主的染色体结构变异,伴有癌基因的扩增。该类基因组变化在癌变前的胃粘膜中可能弥漫存在。