研究目标:越来越多的研究表明肿瘤微环境(TME)是参与癌症发展多个阶段的关键因素,特别是局部耐药,免疫逃逸和远端转移。因此对TME更深入的理解将促进候选药物的评估和选择,用以有效治疗原发部位和转移性环境中的恶性肿瘤。由于脑的组织学和功能的特异性,中枢神经系统(CNS)肿瘤其微环境呈现多种不同于其他实体瘤的特征,包括独特的基质细胞浸润,以及血脑屏障(BBB)完整性的破损等。胶质瘤是最常见CNS肿瘤,其高级亚型是致死率最高的恶性肿瘤之一。胶质瘤的发生和进展过程中,BBB有着明显结构和功能上的改变,但是这些病理变化具体有哪些生物学和临床意义还不清楚。本研究中,我们将用特定的算法分析人体胶质瘤样本的基因表达谱数据来剖析胶质瘤微环境中的BBB特征,并重点调查BBB病理性的改变与胶质瘤临床表型和病人预后之间的关联。研究方法:本研究首先整理了癌症基因组图谱(TCGA)数据库中低级别胶质瘤(LGG)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)的RNA-seq数据以及相应的病人临床信息,此外我们通过其他数据库,收集了几组额外的胶质瘤队列,总共涉及从低级到高级的超过1500例胶质瘤病历。然后我们根据GSVA算法来计算六种基质细胞在胶质瘤TME中的浸润程度以及它们和肿瘤纯度的相关关系,并据此发展了本研究核心的BBB-score,其可看作BBB改变的一个重要特征。随后我们在恶性程度不同的胶质瘤样本中对BBB-score进行统计分析,同时利用COX回归模型研究BBB-score对生存的影响。最后,基于基因富集分析和其他生物信息学手段,我们还调查了BBB-score和其他TME因素的联系。研究结果:根据GSVA算法,我们描绘了胶质瘤中六种基质细胞(内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、小胶质细胞、神经元和少突胶质细胞)的浸润情况。我们发现内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和小胶质细胞的浸润与肿瘤纯度呈负相关,但是神经元和少突胶质细胞却与肿瘤纯度呈正相关。同时,构成BBB的三种细胞(内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞)的GSVA score之间存在共线性关系,因此我们根据这三者GSVA score的平均值定义了BBB-score这个指标。重要的是,高BBB-score会在进展更快、恶性程度更高的胶质瘤中出现,BBB-score同时也能显著地预测患者的生存,而且这些结果都能得到多个独立队列的验证。最后,我们观察到BBB-score还和其他的TME因素存在关联,如细胞外基质(ECM)的重组、不同的抗肿瘤免疫表型等。综上,我们对胶质瘤大样本(pan-glioma)数据的整合分析表明BBB改变能重塑胶质瘤TME,并显示出对胶质瘤预后预测和精确分型的潜在价值。评估BBB病理性的改变能有助于阐明胶质瘤微环境内部的复杂作用,并为其临床应用提供新的见解。