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羟基喜树碱(HCPT)是一种抗肿瘤药物,但存在三个问题限制它的临床应用:其一是在体液中溶解度极低,难以达到有效治疗浓度;其二是具生物活性的内酯环结构(lactone form)不稳定,在碱性条件(pH>8)下发生水解反应而转变为非生物活性且具毒副作用的羧酸盐结构(carboxylate form);其三是毒副作用大,有效期短。目前,人们关注的解决途径是采用水溶性聚合物对HCPT进行键合(偶联)修饰和研发靶向-控释剂型。水溶性聚乙二醇(PEG)是广泛采用的水难溶性药物修饰剂,因其是美国食品药品管理局(FDA)批准的几种可药用合成聚合物之一。PEG偶联修饰,可提高难溶性药物的溶解度和生物利用度,降低其免疫原性及抗原活性,延长其循环时间及半衰期,并可赋予药物主动靶向能力等。具层状结构的类水滑石(HTlc)是近期备受关注的药物载体之一,其层间可作为分子容器,药物分子可插入其间形成纳米杂化物(药物/HTlc纳米杂化物),由于空间位阻作用和药物分子与层板间的相互作用而具有良好的药物缓释效果。针对HCPT存在的问题,本文开展了聚乙二醇(PEG)偶联HCPT及其HTlc基纳米杂化物的制备及性能研究,探索提高HCPT水溶解度、稳定其内酯环结构及研发缓释剂型的可能途径,以期为HCPT的临床应用提供依据。本文主要工作及结论如下:1、选取聚乙二醇单甲醚(MPEG)为修饰剂,通过与HCPT的10位羟基成醚反应,成功制备了MPEG偶联HCPT(MPEG-HCPT),考察了MPEG偶联对HCPT水溶性和内酯环稳定性的影响,特别是初步探索了MPEG-HCPT在水介质中的表面活性和聚集行为。结果表明,所制备的MPEG-HCPT前驱药中MPEG/HCPT摩尔比为1:1,HCPT质量百分比含量约为33%;37°C下,在pH=4.8和7.2的缓冲溶液中的溶解度分别约为5.23和7.90 mmol/L,远远高于HCPT原药的溶解度(分别约为0.0026和0.035 mmol/L);37°C下,MPEG-HCPT内酯环水解反应平衡常数(pKah)约为7.12,高于HCPT原药的pKah值(~6.67),即MPEG偶联对HCPT内酯环结构有一定的稳定作用。有趣的是,发现MPEG-HCPT在水介质中具有明显的表面活性,可形成聚集体,其临界聚集浓度约为0.46mmol/L,这加深了对水溶性高分子(PEG)偶联疏水性药物(HCPT)物化性能的认识。2、采用负载HCPT的氧化石墨烯(GO)单层片与HTlc单层片的共组装,成功制备了MPEG-HCPT/GO/HTlc纳米杂化物。首先将MPEG-HCPT负载于GO表面,形成MPEG-HCPT/GO复合物,再与剥离的HTlc单层纳米片共组装,形成二者相间叠加的纳米杂化物,MPEG-HCPT负载于杂化物层间,载药量为35.6mg/g。在37°C下,考察了MPEG-HCPT/GO/HTlc纳米杂化物在pH 7.2和4.8的缓冲溶液中的药物释放行为。结果表明,纳米杂化物具有良好的药物缓释效果,其药物释放过程符合准二级动力学方程,且具pH响应性,即在酸性(pH 4.8)介质中的药物释放速率和释放率均比中性(pH 7.2)介质中的高;中性介质中颗粒内部扩散是药物释放的控制步骤,而在酸性介质中HTlc层板的酸溶解也起重要作用。MPEG-HCPT/GO/HTlc纳米杂化物是一个具有发展前景的药物输送新剂型。