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随着人们生活水平的提高，结肠癌和结肠炎的发病率也在不断升高。传统口服制药和注射制药到达结肠部位浓度低，药物生物利用度低，毒副作用大。为了提高结肠局部疾病的治疗效果，近年来人们大力发展研制口服结肠定位释药系统（OCDDS），该释药系统可避免药物在胃与小肠前端释放，而是将其定位于结、直肠部位释放，可大大提高病变部位的药物浓度，减少药剂用量，降低全身副作用，从而提高药物的有效性和安全性。利用药用高分子材料及药物的物理化学特性，通过分子设计的构思，构建与研发高效的OCDDS新剂型，是目前医药学领域中的重大研究课题。本研究以具有生物相容性的交联聚乙烯醇（CPVA）微球为基质，通过接枝聚合与分子表面印迹技术，构建pH敏感型和pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统，对于促进OCDDS的发展具有积极的促进作用，在药物的缓、控释研究领域，具有重大的科学价值。首先，采用铈盐-羟基氧化还原引发体系，在生物相容性微球CPVA表面引发接枝对苯乙烯磺酸钠（SSS），制得功能接枝微球CPVA-g-PSSS，并采用红外光谱、扫描电镜、Zeta电位测定对接枝微球进行了表征。实验结果表明，铈盐-羟基氧化还原引发体系可有效地引发SSS在CPVA微球表面的接枝聚合,在适宜的反应条件下,可制得PSSS接枝度为16.1g/100g的接枝微球CPVA-g-PSSS。在较大pH范围内，接枝微球CPVA-g-PSSS的Zeta电位为绝对值较高的负值，即微球表面携带有大量的负电荷。接着，考察研究了CPVA-g-PSSS对抗结肠癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的吸附性能、吸附机理及体外释药特性。在酸性条件下，5-FU高度质子化，凭借静电相互作用，接枝微球CPVA-g-PSSS对5-FU表现出很强的吸附性能，吸附容量达到105mg/g，显示出良好的载药性能。随着介质pH增大，5-FU质子化减弱，静电相互作用减弱，接枝微球CPVA-g-PSSS对5-FU的吸附量减少；另外，CPVA-g-PSSS对5-FU的吸附容量随着温度的降低而增大，显示出物理吸附的特点；随离子强度的增大吸附容量下降。体外释药实验显示，载5-FU接枝微球CPVA-g-PSSS在模拟胃液(pH=1.0)中基本不释药，在模拟小肠液(pH=6.8)中有部分释药，而在模拟结肠液(pH=7.4)中有突释现象发生，表明载药微球释药具有明显的pH敏感性，是一种pH敏感型结肠定位释药系统。在上述研究的基础上，采用铈盐-羟基氧化还原引发体系，以生物相容性微球CPVA为基质，5-氟尿嘧啶为模板分子，SSS为功能单体，N,N′-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂，在水溶液中实施了5-FU分子的表面印迹，制备了5-FU分子表面印迹聚合微球MIP-PSSS/CPVA。采用红外光谱(FTIR)和扫描电子显微镜(SEM)法,对印迹微球进行了表征，重点考察研究了MIP-PSSS/CPVA对5-FU的识别选择性、结合性能及体外释药行为。实验结果表明，基于本体系特殊的羟基-铈盐表面引发体系,可有效地实现5-FU分子的表面印迹,在微球CPVA表面形成分布有大量5-FU分子印迹空穴的聚合物层。MIP-PSSS/CPVA微球对5-FU具有优良的选择识别性和特异的结合亲和性，在酸性条件下，凭借静电相互作用，可实现对5-FU有效载药，结合量达到110mg/g，而印迹微球对5-FU结构类似物替加氟（TE）和尿甘（UR），结合量却很低。与上述的接枝载药微球CPVA-g-PSSS相比，印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA不但具有pH敏感性，还具有明显的时滞性，印迹空穴对5-FU的束缚和静电相互作用的协同限制了药物的释放速度，因此导致载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA在模拟胃液中不释药，小肠部位只有小量释药，结肠部位突释，达到了高效的结肠定位释药作用。因此，载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA是一种新型高效的pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统。对于功能接枝微球CPVA-g-PSSS，本研究还深入考察了它对抗结肠炎药物甲硝唑的吸附性能、吸附机理及体外释药特点。实验结果表明，凭借强的静电相互作用，在酸性条件下，CPVA-g-PSSS对MTZ具有高的吸附容量，达到112mg/g，也显示出良好的载药性能。随着pH值得升高，MTZ质子化减弱，静电相互作用减弱，吸附容量降低。随着介质温度的升高和盐度的增大，吸附容量降低。体外释药实验表明，载MTZ的接枝微球CPVA-g-PSSS随着释放介质pH的升高，MTZ与PSSS之间的静电相互作用减弱，累积释放率增大，显示出释药的pH敏感性，是一种pH敏感型结肠定位释药系统。在上述研究的基础上，以生物相容性微球CPVA为基质，采用铈盐-羟基氧化还原引发体系，甲硝唑为模板分子，SSS为功能单体，N,N′-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂，在水溶液中实施了MTZ的分子表面印迹，制备了MTZ分子表面印迹聚合微球MIP-PSSS/CPVA；重点考察研究了MIP-PSSS/CPVA对MTZ的识别选择性、结合性能及体外释药行为。实验结果表明，MIP-PSSS/CPVA对MTZ具有高的识别选择性和亲和性，而对结构类似物替硝唑（TNZ）和奥硝唑（ONZ）基本不识别、不结合。体外释药实验显示，MTZ印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA与接枝载药微球CPVA-g-PSSS相比，印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA不但具有pH敏感性，还具有明显的时滞性，印迹空穴对5-FU的束缚和静电相互作用协同限制了MTZ的释放速度，因此导致载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA在模拟胃液中不释药，小肠部位只有小量释药，结肠部位突释，达到了高效的结肠定位释药作用。因此，载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA是一种新型高效的pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统。